メトトレキサートで抑えきれない関節リウマチ―次の一手は「破壊を止める」生物学的製剤

所見の整理

・45歳女性。5年前から両側の手指・手関節・肘関節に多発関節炎があり、関節リウマチ（RA：rheumatoid arthritis）と診断されている。 ・サラゾスルファピリジン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、少量の副腎皮質ステロイドで治療されたが増悪し、2年前からメトトレキサート（MTX）が開始された。一時は効果がみられたが、3か月前から再燃し、増量しても効果不十分で日常生活動作が困難になっている。 ・身体所見では両側の示指〜環指のMP関節、両手関節、両肘関節に腫脹と圧痛があり、左右対称性の滑膜炎が持続している。 ・CRP 2.8mg/dLと炎症反応が上昇しており、リウマトイド因子（RF）122IU/mL、抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）86U/mLはいずれも高値陽性である。 ・肝機能・腎機能は正常で、HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体・HCV抗体はすべて陰性、結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法（IGRA）も陰性である。

病態の判断

以上から、本例は「MTXを十分量使用しても疾患活動性が高いまま残る関節リウマチ」である。RF・抗CCP抗体の高値陽性、高い疾患活動性は、関節破壊が進行しやすい予後不良因子とされる。関節リウマチでは、発症早期から滑膜炎を抑えて骨・軟骨の破壊を防ぐことが治療の目標であり、痛みを和らげるだけの治療では不十分である。

治療方針の考え方

関節リウマチの治療は、寛解（またはそれが難しい場合は低疾患活動性）を目標に、3〜6か月ごとに疾患活動性を評価して治療を強化していく（Treat to Target）。 ・第1段階：MTXを中心とする従来型合成抗リウマチ薬（csDMARD）で開始する（MTXが使えなければ他のcsDMARD）。 ・第2段階：目標に達しない場合、予後不良因子があれば生物学的製剤（bDMARD）またはJAK阻害薬を追加する。予後不良因子がなければ別のcsDMARDへの変更・併用も選択肢となる。 本例はMTX効果不十分で予後不良因子もあり、生物学的製剤の追加が妥当な段階である。生物学的製剤は感染症、とくに結核の再燃とB型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化に注意を要するため、投与前にIGRAや胸部画像による結核の評価、HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体による肝炎ウイルスの評価を行う。本例ではこれらがすべて陰性で、腎機能・肝機能・血球数にも問題はなく、生物学的製剤を開始できる条件が整っている。選択肢の中では抗TNF-α抗体製剤がこれに該当する。

関節リウマチの治療薬の分類

・従来型合成抗リウマチ薬（csDMARD）：MTX（アンカードラッグ＝治療の中心となる薬）、サラゾスルファピリジン、ブシラミン、レフルノミド、イグラチモド、タクロリムスなど ・生物学的製剤（bDMARD） 　- TNF阻害薬：インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル（以上は抗体製剤）、エタネルセプト（受容体融合蛋白） 　- IL-6受容体阻害薬：トシリズマブ、サリルマブ 　- T細胞共刺激阻害薬：アバタセプト（CTLA4-Ig） ・分子標的型合成抗リウマチ薬（tsDMARD）：JAK阻害薬（トファシチニブ、バリシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブなど） ・補助的な薬：NSAIDs（疼痛緩和）、少量の副腎皮質ステロイド（短期間の橋渡し的使用にとどめ、できるだけ早く減量・中止する）

MTXの注意点

・腎排泄のため、腎機能障害では減量または禁忌となる。 ・副作用：骨髄抑制、肝障害、間質性肺炎、口内炎、感染症など。副作用予防に葉酸を併用する。 ・妊娠中は禁忌であり、妊娠を希望する場合は休薬が必要である。

生物学的製剤・JAK阻害薬を始める前のスクリーニング

・結核：問診、IGRAまたはツベルクリン反応、胸部X線（必要に応じてCT）。潜在性結核感染があればイソニアジドの予防内服を行う。 ・B型肝炎：HBs抗原が陽性ならHBV-DNAを測定し、核酸アナログ投与を考慮する。HBs抗原陰性でもHBs抗体またはHBc抗体が陽性であれば既往感染であり、肝細胞内にHBVが潜んでいるため、免疫抑制下で再活性化（de novo B型肝炎）を起こしうる。HBV-DNAを定期的に監視する。 ・その他：C型肝炎、ニューモシスチス肺炎のリスク評価（β-D-グルカン、胸部画像）、間質性肺炎の有無、心不全（TNF阻害薬は重症心不全で禁忌）、脱髄疾患の既往の確認など。

疾患活動性の評価

DAS28（28関節の圧痛・腫脹関節数、赤沈またはCRP、患者全般評価から算出）、SDAI、CDAIなどの指標を用い、寛解または低疾患活動性を目標に治療を調整する。