「陰性」だったはずのB型肝炎―生物学的製剤の陰で目を覚ますde novo肝炎
第112回医師国家試験 A問題 第50問
国試問題にチャレンジ
55歳の女性。黄疸を主訴に自宅近くの医療機関から紹介されて受診した。1年前に血便と腹痛が出現し，大腸内視鏡検査によって潰瘍性大腸炎と診断された。まず副腎皮質ステロイドを投与されたが，効果不十分のため6か月前から抗TNF-α抗体製剤の投与が開始された。1か月前の前医受診時には血便と腹痛はなく，肝機能検査は正常で黄疸もなかったが，1週間前に黄疸が出現した。飲酒は機会飲酒。この6か月間で抗TNF-α抗体製剤以外，新たに開始された薬剤はない。母親と兄がB型肝炎ウイルスのキャリアである。意識は清明。身長152cm，体重45kg。体温36.3℃。脈拍64/分，整。血圧116/60mmHg。眼瞼結膜に貧血を認めない。眼球結膜に軽度の黄染を認める。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。圧痛を認めない。下肢に浮腫を認めない。血液所見：赤血球325万，Hb 11.6g/dL，Ht 31％，白血球4,300，血小板17万，PT-INR 1.2（基準0.9～1.1）。血液生化学所見：総蛋白6.3g/dL，アルブミン3.8g/dL，総ビリルビン4.7mg/dL，直接ビリルビン3.5mg/dL，AST 1,236U/L，ALT 1,202U/L，ALP 352U/L（基準115～359），γ-GTP 75U/L（基準8～50）。1年前の大腸内視鏡検査施行時にはHBs抗原陰性，HCV抗体陰性であったという。 診断を確定するために最も重要な血液検査項目はどれか。
- a.IgM型HA抗体
- b.HBs抗原
- c.HCV抗体
- d.IgA型HEV抗体
- e.抗核抗体
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
免疫抑制療法中に急性の肝細胞障害型黄疸が出現したら、まずB型肝炎ウイルスの再活性化を疑います。治療前にHBs抗原が陰性でも、HBc抗体やHBs抗体が陽性の既往感染者では肝細胞核内にcccDNAが残存しており、強い免疫抑制下でウイルスが再増殖してde novo B型肝炎を起こすことがあり、劇症化しやすく予後不良です。診断確定にはHBs抗原の陽性化を確認することが最も重要で、HBV-DNA定量やIgM型HBc抗体も併せて評価します。A型・E型肝炎は食歴や曝露歴、C型肝炎は血液を介した感染経路、自己免疫性肝炎は抗核抗体やIgGを手がかりに鑑別します。免疫抑制や化学療法の前にはHBs抗原だけでなくHBc抗体・HBs抗体まで測定し、既往感染者ではHBV-DNAをモニタリングするという予防の流れは、診療科を問わず必須の知識です。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・55歳女性。潰瘍性大腸炎に対し、副腎皮質ステロイドが効かず、6か月前から抗TNF-α抗体製剤（インフリキシマブなどの生物学的製剤）を使用している。すなわち免疫抑制状態にある。 ・1か月前は肝機能正常で黄疸もなかったが、1週間前に黄疸が出現した。経過は急性である。 ・母親と兄がB型肝炎ウイルス（HBV）キャリアである。HBVは母子感染や家族内の濃厚接触で感染しうるため、本人も過去にHBVに感染している可能性が高い。 ・1年前（治療開始前）の検査ではHBs抗原陰性、HCV抗体陰性であった。 ・血液検査：AST 1,236 U/L、ALT 1,202 U/L と肝逸脱酵素が著明に上昇し、総ビリルビン 4.7 mg/dL（直接ビリルビン 3.5 mg/dL）と直接型優位の黄疸がある。ALPは基準範囲内、γ-GTPは軽度上昇にとどまる。PT-INR 1.2 と凝固能はわずかに低下している。アルブミン3.8 g/dL、浮腫なし、肝脾腫なしで、慢性肝疾患（肝硬変）を示す所見はない。
病態の推定
黄疸は、①溶血など間接ビリルビン優位のもの、②肝細胞障害によるもの、③胆汁うっ滞・胆道閉塞によるもの、に大別できる。本例は直接ビリルビン優位で、胆道系酵素（ALP、γ-GTP）に比べて肝逸脱酵素（AST、ALT）の上昇がはるかに大きいので、②の急性肝細胞障害（急性肝炎）による黄疸と判断する。 急性肝炎の原因としては、ウイルス（A〜E型肝炎ウイルス、EBウイルス、サイトメガロウイルスなど）、薬物、アルコール、自己免疫などを考える。飲酒は機会飲酒でアルコール性は考えにくい。新規薬剤は抗TNF-α抗体製剤のみで、それも半年前から使用しており、直近に開始した薬はない。
診断へのプロセス
本例で最も重要な手がかりは「免疫抑制療法中」と「HBVキャリアの家族歴」の組み合わせである。治療開始前にHBs抗原が陰性であっても、HBc抗体やHBs抗体が陽性のHBV既往感染者では、肝細胞の核内にcccDNA（共有結合閉環状DNA）としてHBVのゲノムが残っている。強い免疫抑制がかかると、このHBVが再び増殖し、HBs抗原が陽性化して肝炎を起こすことがある。これがHBV再活性化であり、既往感染者から生じる肝炎を特に「de novo B型肝炎」と呼ぶ。de novo B型肝炎は劇症化しやすく、予後が悪い。 したがって本例ではHBV再活性化（de novo B型肝炎）を最も疑い、その確認としてHBs抗原の陽性化を調べるのが診断確定に最も重要である。実際の診療ではHBV-DNA定量やIgM型HBc抗体も併せて測定する。
設問の考え方
選択肢のうちa〜dは各ウイルス性肝炎のマーカー、eは自己免疫性肝炎のマーカーである。病歴から想定すべき疾患（HBV再活性化）に直結する検査を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. IgM型HA抗体
IgM型HA抗体は急性A型肝炎の診断に用いる。A型肝炎ウイルス（HAV）は糞口感染で、生ガキなど二枚貝や、流行地での生水・生野菜の摂取が感染源となり、発熱など感冒様症状に続いて黄疸が現れることが多い。発症時にはすでにIgM型HA抗体が陽性となるため診断価値は高いが、本例ではそのような曝露歴も発熱もなく、免疫抑制とHBVキャリア家族歴という背景を説明できないため、最優先の検査ではない。
- ○b. HBs抗原
HBs抗原はHBVの外殻を構成する蛋白で、陽性であれば現在HBVに感染していることを示す。本例は治療開始前にHBs抗原陰性であったが、母親と兄がHBVキャリアであることから既往感染者であった可能性が高い。抗TNF-α抗体製剤による免疫抑制下でHBVが再増殖すると、HBs抗原が陰性から陽性に転じる。したがって、HBs抗原の陽性化を確認することがHBV再活性化（de novo B型肝炎）の診断確定に最も重要である。補助的にHBV-DNA定量（ウイルス量の増加）やIgM型HBc抗体も参考にする。なおHBVは血液だけでなく唾液や涙などの体液からも検出され、家族内で水平感染を起こしうる。
- ×c. HCV抗体
HCV抗体はC型肝炎ウイルス（HCV）感染のマーカーである。HCVは主に血液を介して感染し、輸血歴、注射針の共用、刺青などが危険因子となる。本例にはこうした感染経路が見当たらない。さらに急性C型肝炎ではHCV抗体の陽性化が感染から数週〜数か月遅れるため、急性期の診断にはHCV-RNAの測定が有用である。いずれにしても本例の背景から最も疑うべき疾患の検査ではない。
- ×d. IgA型HEV抗体
IgA型HEV抗体は急性E型肝炎の診断に用いる（わが国で保険適用のある検査）。E型肝炎ウイルス（HEV）は経口感染し、加熱不十分なブタ・イノシシ・シカの肉や内臓の摂取が国内での主な感染源である。妊婦では劇症化しやすい。本例にはこうした食歴がなく、免疫抑制とHBVキャリア家族歴という手がかりからは第一に調べるべき検査ではない。
- ×e. 抗核抗体
抗核抗体は自己免疫性肝炎（AIH）で高頻度に陽性となり、血清IgG高値とともに診断の手がかりとなる。AIHは中年女性に多く、急性肝炎様に発症することもある。また抗TNF-α抗体製剤によって自己抗体が誘導される例も知られている。しかし抗核抗体は特異度が低く、AIHの診断は除外診断の性格が強い。本例では免疫抑制療法中でHBV既往感染が強く疑われ、致死的になりうるHBV再活性化の確認を最優先すべきであり、抗核抗体は最も重要な検査とはいえない。
HBV再活性化
免疫抑制療法や抗がん化学療法によりHBVが再増殖し、肝炎を起こす現象である。次の2つに分けられる。 ・HBVキャリア（HBs抗原陽性）からの再活性化：もともと持続感染している人でウイルスが急増するもの。 ・既往感染者（HBs抗原陰性で、HBc抗体陽性 and/or HBs抗体陽性）からの再活性化：一度治癒したと考えられていた人でHBs抗原が再び陽性となるもので、de novo B型肝炎と呼ばれる。頻度はキャリアからの再活性化より低いが、劇症化しやすく致死率が高い。 HBVは感染が治癒したようにみえても肝細胞核内にcccDNAとして残存するため、既往感染者でもリスクがある。リスクの高い治療として、リツキシマブ（抗CD20抗体）＋副腎皮質ステロイド併用療法、造血幹細胞移植が代表的であり、抗TNF-α抗体製剤などの生物学的製剤、メトトレキサートなどの免疫抑制薬でも起こりうる。
予防の流れ（日本肝臓学会のガイドラインに基づく概略）
①免疫抑制・化学療法の開始前に全例でHBs抗原を測定する。 ②HBs抗原陽性ならHBV-DNAなどを評価し、核酸アナログ（エンテカビルなど）を予防投与する。 ③HBs抗原陰性ならHBc抗体とHBs抗体を測定し、どちらかが陽性（既往感染）ならHBV-DNA定量を行う。基準値以上であれば核酸アナログを開始し、基準未満であれば治療中および治療終了後も一定期間、HBV-DNAを定期的（おおむね月1回）にモニタリングし、陽性化した時点で核酸アナログを開始する。 本例は治療開始前にHBs抗原とHCV抗体のみ確認され、HBc抗体・HBs抗体が調べられていなかった点が問題であった。
HBVマーカーの読み方
・HBs抗原：現在の感染を示す。 ・HBs抗体：既往感染またはワクチン接種による免疫を示す。 ・IgM型HBc抗体：急性感染（再活性化でも上昇しうる）。 ・IgG型HBc抗体：既往感染・持続感染のいずれでも陽性となる。持続感染かどうかはHBs抗原で判定し、HBc抗体の力価では区別しない。HBs抗原陰性でHBc抗体陽性であれば既往感染と考える。 ・HBe抗原：ウイルス増殖が活発で感染性が高い。 ・HBV-DNA：ウイルス量。再活性化の早期発見に最も鋭敏である。
黄疸の鑑別の基本
・間接ビリルビン優位：溶血、体質性黄疸（Gilbert症候群など）。 ・直接ビリルビン優位で、AST・ALTが主体に上昇：肝細胞障害（肝炎）。 ・直接ビリルビン優位で、ALP・γ-GTPが主体に上昇：胆汁うっ滞・閉塞性黄疸。腹部超音波で胆管拡張の有無を確認する。
POINT
・免疫抑制療法中に急性肝炎を起こしたら、HBV再活性化をまず疑う。 ・HBs抗原陰性でも、HBc抗体またはHBs抗体陽性の既往感染者ではHBVが再活性化しうる（de novo B型肝炎）。劇症化しやすく予後不良である。 ・再活性化の診断ではHBs抗原の陽性化とHBV-DNAの増加を確認する。 ・免疫抑制・化学療法の前にはHBs抗原だけでなくHBc抗体・HBs抗体も測定し、既往感染者はHBV-DNAをモニタリングする。 ・直接ビリルビン優位でAST・ALT主体の上昇は肝細胞障害性の黄疸である。