網赤血球15％が告げる「壊されている貧血」―次の一手は直接Coombs試験
第111回医師国家試験 I問題 第53問
国試問題にチャレンジ
66歳の女性。2週間前から息切れと動悸があり来院した。生来健康でこれまでに貧血を指摘されたことはなく，不正性器出血はない。眼瞼結膜は強度貧血様である。眼球結膜に黄染を認める。肝を触知せず，脾を左季肋下に3cm触知する。尿所見：蛋白1＋，ウロビリノゲン3＋，潜血（－），ヘモジデリン（－）。血液所見：赤血球170万，Hb 5.5g/dL，Ht 17％，網赤血球15％，白血球7,200，血小板26万。血液生化学所見：総ビリルビン3.2mg/dL，直接ビリルビン0.8mg/dL，AST 20U/L，ALT 18U/L，LD 684U/L（基準176～353），ハプトグロビン5mg/dL以下（基準19～170），フェリチン46ng/mL（基準20～120）。 この患者の鑑別診断に有用な検査はどれか。
- a.骨髄検査
- b.血清鉄検査
- c.Coombs試験
- d.血清免疫電気泳動
- e.赤血球浸透圧抵抗試験
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
網赤血球増加、間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇、ハプトグロビン低下がそろえば、骨髄の産生ではなく末梢での赤血球破壊、すなわち溶血性貧血と判断できます。尿潜血やヘモジデリン尿を欠き脾腫を伴う場合は血管外溶血を考え、既往のない高齢者に急速に発症していれば後天性の温式自己免疫性溶血性貧血が最も疑われます。その確認には赤血球に結合した抗体・補体を検出する直接Coombs試験が不可欠であり、骨髄検査や血清鉄、血清免疫電気泳動は別の病態を評価する検査です。赤血球浸透圧抵抗試験は遺伝性球状赤血球症の検査ですが、温式AIHAでも球状赤血球により異常を示しうるため鑑別には使えません。貧血を産生低下と破壊亢進に分け、溶血の場と先天性・後天性を順に絞る思考は、あらゆる貧血の診療に応用できる基本です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・66歳女性、2週間前からの息切れ・動悸。これまで貧血を指摘されたことはなく、不正性器出血もない（失血による貧血は考えにくい）。 ・眼瞼結膜は高度の貧血、眼球結膜に黄疸、脾腫（左季肋下3cm）がある。肝は触れない。 ・血算：赤血球170万/μL、Hb 5.5g/dL、Ht 17％と高度の貧血。白血球・血小板は正常で、赤血球系のみの異常である。 ・赤血球指数：MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10＝17÷170×1000＝100fLで正球性〜大球性の境界、MCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）＝Hb÷Ht×100＝5.5÷17×100≒32％で正色素性。MCVが高めなのは、大型の幼若赤血球である網赤血球が大量に出ていることで説明できる。 ・網赤血球15％（絶対数は170万×0.15≒25.5万/μLで著増）：骨髄は赤血球を盛んに造っており、造血は保たれている。 ・総ビリルビン3.2mg/dL、直接ビリルビン0.8mg/dLで、間接ビリルビン（2.4mg/dL）優位の上昇。AST・ALTは正常で肝障害はない。 ・LD高値、ハプトグロビン著減（5mg/dL以下）。 ・尿ウロビリノゲン強陽性、尿潜血陰性、尿ヘモジデリン陰性。 ・フェリチン46ng/mLと正常で、鉄欠乏はない。
診断へのプロセス
①貧血に、網赤血球増加（骨髄の代償）、間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇、ハプトグロビン低下がそろっており、赤血球が壊される溶血性貧血と判断できる。ハプトグロビンは血中に出たヘモグロビンと結合して消費されるため、溶血で低下する。 ②溶血の場が血管内か血管外かを考える。血管内溶血が強いとハプトグロビンを使い切ったヘモグロビンが尿へ出てヘモグロビン尿（尿潜血陽性）や、尿細管に取り込まれた鉄によるヘモジデリン尿がみられる。本例ではいずれも陰性で、脾腫を伴うことから、主に脾臓などのマクロファージが赤血球を処理する血管外溶血が中心と考えられる。 ③これまで貧血の既往のない高齢者に急性〜亜急性に発症していることから、遺伝性（先天性）の溶血性貧血より後天性のものが考えやすい。後天性の溶血性貧血で頻度が高く、血管外溶血と脾腫を示す代表は温式自己免疫性溶血性貧血（AIHA）である。
設問への考え方
AIHAは赤血球に対する自己抗体によって赤血球が破壊される疾患で、診断には赤血球に結合した抗体（または補体）を検出する直接Coombs試験（直接抗グロブリン試験）が必須である。陽性であれば免疫性の溶血と判断でき、遺伝性球状赤血球症や発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）などの非免疫性溶血性貧血との鑑別が可能になる。
選択肢考察
- ×a. 骨髄検査
骨髄検査は、白血病・骨髄異形成症候群（MDS）などの造血器腫瘍や、再生不良性貧血・赤芽球癆などの造血不全、巨赤芽球性貧血の確認などに行う検査である。本例は網赤血球が15％と著増して骨髄の造血能は十分に保たれ、白血球・血小板も正常で、貧血の原因は末梢での赤血球破壊（溶血）にあると判断できる。骨髄では赤芽球の過形成がみられるだけで、溶血の原因を見分ける決め手にはならない。
- ×b. 血清鉄検査
血清鉄は鉄欠乏性貧血や慢性疾患に伴う貧血の評価に用いる。本例では体内の貯蔵鉄を反映するフェリチンが46ng/mLと基準範囲内で鉄欠乏はなく、赤血球も小球性ではない。貧血の原因は溶血と考えられるため、血清鉄を測定しても鑑別診断には役立たない。
- ○c. Coombs試験
直接Coombs試験は、患者赤血球の表面に結合したIgGや補体（C3）を、抗ヒトグロブリン血清を加えて凝集させることで検出する検査である。AIHAでは赤血球に自己抗体が結合しているため陽性となり、診断に不可欠である。本例は後天性に発症した血管外溶血で脾腫を伴い、温式AIHAが最も疑われるため、直接Coombs試験で免疫性溶血か否かを確かめることが鑑別の要となる。なお血清中の遊離抗体をみる間接Coombs試験は、主に輸血前の不規則抗体検査などに用いられる。
- ×d. 血清免疫電気泳動
血清免疫電気泳動（免疫固定法）はM蛋白（単クローン性免疫グロブリン）の存在と種類を調べる検査で、多発性骨髄腫や原発性マクログロブリン血症などを疑う場合に行う。骨髄腫による貧血は、通常網赤血球が増加しない低形成性の貧血で、高蛋白血症・腎障害・骨病変などを伴う。本例は網赤血球の著増を伴う溶血性貧血であり、M蛋白血症を疑う根拠に乏しい。
- ×e. 赤血球浸透圧抵抗試験
赤血球浸透圧抵抗試験は、低張の食塩水中での赤血球の壊れやすさを調べる検査で、遺伝性球状赤血球症（HS）では抵抗が減弱する（壊れやすい）。HSは常染色体顕性（優性）遺伝が多い先天性疾患で、小児期から貧血・黄疸・脾腫や家族歴を伴うことが多い。本例は66歳まで貧血の指摘がなく後天性の発症と考えられ、HSは考えにくい。また温式AIHAでも球状赤血球が出現して浸透圧抵抗が減弱しうるため、この検査ではAIHAとの区別がつかない。
溶血性貧血の検査所見
・赤血球破壊の所見：間接ビリルビン上昇、LD上昇、ハプトグロビン低下、尿ウロビリノゲン増加。 ・骨髄の代償所見：網赤血球増加、骨髄の赤芽球過形成。 ・血管内溶血に特有の所見：ヘモグロビン血症、ヘモグロビン尿（尿潜血陽性で尿沈渣の赤血球は少ない）、ヘモジデリン尿。代表疾患はPNH、寒冷凝集素症の一部、不適合輸血、赤血球破砕症候群など。 ・血管外溶血：脾臓・肝臓のマクロファージが赤血球を処理する。脾腫を伴いやすい。代表疾患は温式AIHA、遺伝性球状赤血球症。
自己免疫性溶血性貧血（AIHA）
赤血球膜抗原に対する自己抗体により溶血をきたす後天性溶血性貧血である。 ・温式AIHA：体温付近でよく結合するIgG型抗体による。AIHAの大部分を占める。主に脾臓で抗体の付いた赤血球が処理される血管外溶血で、末梢血に球状赤血球が出現する。原因不明の特発性のほか、全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病、慢性リンパ性白血病・悪性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患、薬剤に続発するものがある。治療の第一選択は副腎皮質ステロイドで、効果不十分例では脾摘や、抗CD20抗体リツキシマブなどが検討される。 ・寒冷凝集素症：低温で結合するIgM型抗体（主に抗I抗体）と補体による。寒冷曝露で末梢循環障害（指先のチアノーゼなど）や溶血が悪化する。マイコプラズマ感染などに続発するものもある。 ・発作性寒冷ヘモグロビン尿症：二相性のIgG抗体（Donath-Landsteiner抗体）による血管内溶血。小児のウイルス感染後に多い。 ・Evans症候群：AIHAに免疫性血小板減少症を合併したもの。
Coombs試験
・直接Coombs試験：患者の赤血球に結合している抗体・補体を検出する。AIHA、新生児溶血性疾患、溶血性輸血反応、薬剤性免疫性溶血で陽性となる。 ・間接Coombs試験：患者血清中の赤血球に対する抗体を検出する。輸血前検査（不規則抗体スクリーニング）や妊婦の抗体検査に用いる。
POINT
・網赤血球増加＋間接ビリルビン優位の黄疸＋LD上昇＋ハプトグロビン低下＝溶血性貧血。 ・尿潜血・尿ヘモジデリン陰性で脾腫あり → 血管外溶血を考える。 ・既往のない高齢者に発症した後天性の血管外溶血 → 温式AIHAを疑い、直接Coombs試験で確認する。 ・赤血球浸透圧抵抗試験は遺伝性球状赤血球症の検査だが、AIHAでも球状赤血球により抵抗が減弱しうる。 ・骨髄検査は造血不全・造血器腫瘍、血清免疫電気泳動はM蛋白血症、血清鉄は鉄欠乏の評価に用いる。