1回の高値では決めない―Cushing症候群は「1日まるごと」で証明する
第111回医師国家試験 A問題 第36問
国試問題にチャレンジ
62歳の男性。全身倦怠感と下腿浮腫とを主訴に来院した。半年前から症状を自覚していた。自宅近くの医療機関を受診したところ，高血圧症と耐糖能異常とを指摘され，カルシウム拮抗薬と利尿薬とを処方された。しかし，血圧も症状も改善しなかったため，ホルモン異常を疑われて紹介されて受診した。身長174cm，体重81kg。血圧152/90mmHg。下腿には浮腫があり近位筋優位の筋力低下を認める。血液生化学所見：血糖184mg/dL，HbA1c 6.5％（基準4.6～6.2），ACTH 140.4pg/mL（基準60以下），コルチゾール39.8μg/dL（基準5.2～12.6）。 この患者について正しいのはどれか。
- a.病変は頭蓋内と確定できる。
- b.MRIで責任病巣が確定できる。
- c.早朝空腹時のホルモン測定を繰り返す。
- d.尿中遊離コルチゾール定量で総分泌量を把握する。
- e.CRH負荷に対してACTHが反応しないことが特徴である。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
治療抵抗性の高血圧に耐糖能異常、浮腫、近位筋の筋力低下が重なる場合はCushing症候群を疑います。ただし随時の血中ACTH・コルチゾールはストレスや採血時刻の影響を受け、うつ病やアルコール多飲などの偽性Cushing状態でも上昇するため、まず24時間尿中遊離コルチゾール、少量デキサメタゾン抑制試験、深夜コルチゾールでコルチゾールの持続的な過剰を確認します。そのうえで血漿ACTHによりACTH依存性か非依存性かを判定し、依存性であればCRH試験、大量デキサメタゾン抑制試験、下垂体MRI、下錐体静脈洞サンプリングなどで下垂体性か異所性かを見極めます。下垂体の微小腺腫はMRIで描出されないことも多く、画像だけで責任病巣は決められません。「過剰の証明→ACTH依存性の判定→部位診断」という順序は、内分泌疾患の診断全般に通じる考え方です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・62歳男性。半年前から全身倦怠感と下腿浮腫がある。 ・高血圧と耐糖能異常を指摘され、カルシウム拮抗薬と利尿薬で治療されたが改善しない（治療抵抗性の高血圧）。 ・身長174cm、体重81kgでBMIは約26.8と肥満傾向がある。血圧152/90mmHg。 ・下腿浮腫と近位筋優位の筋力低下がある。 ・血糖184mg/dL、HbA1c 6.5％と高血糖が続いている。 ・ACTH 140.4pg/mL（基準60以下）、コルチゾール39.8μg/dL（基準5.2〜12.6）と、どちらも高値である。
診断へのプロセス
高血圧・耐糖能異常・肥満・近位筋の筋力低下（ステロイドミオパチー）・浮腫が同時にみられ、内分泌疾患による二次性高血圧が疑われる。コルチゾールの過剰はこれらすべてを説明でき、Cushing症候群が第一に考えられる。 Cushing症候群は、ACTHの値によって次の二つに分けられる。 ・ACTH依存性（ACTHが高値〜正常）：下垂体のACTH産生腺腫によるCushing病、肺小細胞癌やカルチノイド（神経内分泌腫瘍）、胸腺腫などによる異所性ACTH症候群、まれに異所性CRH産生腫瘍。 ・ACTH非依存性（ACTHが抑制される）：副腎腺腫、副腎癌、両側副腎の大結節性過形成など。 本例はコルチゾールが高いのにACTHも高値であるため、副腎そのものが原因である可能性は低く、ACTH依存性の病態が疑われる。高齢男性で浮腫や高血圧が目立つ点から、異所性ACTH症候群も十分に考えられる。
設問の考え方
本例はまだ「疑い」の段階である。ACTHやコルチゾールはストレスや採血時刻の影響を強く受け、単純性肥満、うつ病、アルコール多飲、重いストレスでも高値になりうる（偽性Cushing状態）。1回の採血で高値を示しただけでは、コルチゾールが持続的に過剰であるとは言えない。 そこで、まず以下の検査でコルチゾールの自律的・持続的な過剰を確認する。 ・24時間蓄尿による尿中遊離コルチゾールの測定（1日の総分泌量の評価） ・少量のデキサメタゾンを夜に内服させ、翌朝のコルチゾールが抑制されるかをみる抑制試験 ・深夜の血中または唾液中コルチゾール（日内変動が消失しているか） そのうえで、ACTH依存性であることを確かめ、CRH試験、大量デキサメタゾン抑制試験、下垂体MRI、海綿静脈洞・下錐体静脈洞サンプリング、全身CTなどで病変の部位を決めていく。
選択肢考察
- ×a. 病変は頭蓋内と確定できる。
ACTHが高値であることから、示唆されるのはACTH依存性の病態という点までである。ACTHの供給源は下垂体腺腫（Cushing病）のほか、肺小細胞癌、気管支・胸腺・膵のカルチノイド（神経内分泌腫瘍）、褐色細胞腫、甲状腺髄様癌などの異所性ACTH産生腫瘍のこともある。さらに、ストレスやうつ病などによる偽性Cushing状態の可能性もまだ否定されていない。現時点で頭蓋内病変と確定することはできない。
- ×b. MRIで責任病巣が確定できる。
Cushing病の原因となる下垂体腺腫は多くが径10mm未満の微小腺腫であり、造影MRIでも描出できないことが少なくない。逆に、成人の一部には機能をもたない小さな下垂体偶発腫がみられるため、MRIで病変が見えてもそれが責任病巣とは限らない。下垂体が原因か異所性かの最終的な判定には、CRH投与下の海綿静脈洞または下錐体静脈洞サンプリング（下垂体からの静脈血と末梢血のACTH濃度の比較）が用いられる。そもそも本例はコルチゾールの持続的な過剰もまだ確かめられていない。MRIだけで責任病巣を確定することはできない。
- ×c. 早朝空腹時のホルモン測定を繰り返す。
コルチゾールは正常でも早朝に最も高く、深夜に最も低くなる日内変動を示す。Cushing症候群の早朝値は正常範囲と重なることが多く、同じ早朝の測定を繰り返しても診断能はほとんど上がらない。重要なのは深夜（就寝中）のコルチゾールが低下しないこと、すなわち日内変動の消失を証明することや、デキサメタゾンによる抑制がかからないことを確認することである。早朝空腹時の測定を繰り返すだけでは不十分である。
- ○d. 尿中遊離コルチゾール定量で総分泌量を把握する。
血中コルチゾールは日内変動やストレス・採血時の緊張の影響を受けやすく、1回の測定ではその時点の値しかわからない。尿中遊離コルチゾールは、血中で結合タンパク（CBG：コルチゾール結合グロブリン）と結合していない遊離のコルチゾールが腎から排泄されたもので、24時間蓄尿で測定すると1日のコルチゾール総分泌量を反映する。持続的なコルチゾール過剰を確かめる検査として、デキサメタゾン抑制試験や深夜コルチゾール測定とともに、Cushing症候群の診断に用いられる。随時の採血でACTH・コルチゾール高値を確認しただけの本例で、次に行うべき評価として適切である。
- ×e. CRH負荷に対してACTHが反応しないことが特徴である。
CRH試験は、ACTH依存性Cushing症候群が下垂体性か異所性かを見分けるために行う。Cushing病の下垂体腺腫はCRHに対する反応性を保っていることが多く、ACTHが過大反応を示す（基準値の1.5倍以上の上昇が目安）。一方、異所性ACTH症候群では通常反応しない（一部のカルチノイドは例外的に反応することがある）。本例はどちらかがまだ確定しておらず、「反応しないことが特徴」と言い切ることはできない。
Cushing症候群の症状
・特異性の高い徴候：満月様顔貌、中心性肥満、野牛肩（項部の脂肪沈着）、赤紫色で幅の広い皮膚線条、皮膚の菲薄化、皮下出血（あざができやすい）、近位筋の筋力低下。 ・非特異的な徴候：高血圧、耐糖能異常・糖尿病、脂質異常症、骨粗鬆症、浮腫、月経異常、易感染性、精神症状（抑うつなど）、ざ瘡、多毛。 ・コルチゾールが非常に多いと、腎の11β-水酸化ステロイド脱水素酵素2型（コルチゾールを不活性化し鉱質コルチコイド受容体を守る酵素）の処理能力を超え、鉱質コルチコイド作用が現れる。その結果、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、浮腫、高血圧が起こる。これは異所性ACTH症候群で特に目立つ。 ・ACTH高値の病態では、ACTHと同じ前駆体（POMC）からつくられるメラニン細胞刺激作用によって色素沈着を伴うことがある。
診断の手順
1）スクリーニング（コルチゾール過剰の確認） ・一晩少量デキサメタゾン抑制試験：深夜に少量のデキサメタゾンを内服させ、翌朝のコルチゾールが抑制されなければ陽性とする。日本の診断基準では0.5mgが用いられ、海外では1mgが一般的である。 ・深夜の血中または唾液中コルチゾール：日内変動が消失していれば高値となる。 ・24時間尿中遊離コルチゾール：総分泌量を評価する。 2）ACTH依存性か非依存性かの判定：血漿ACTHを測定する。 3）病変部位の診断 ・ACTH非依存性：副腎CT、副腎シンチグラフィ。 ・ACTH依存性：CRH試験、デスモプレシン試験（Cushing病で反応することが多い）、一晩大量デキサメタゾン抑制試験（8mg。Cushing病では抑制されることが多く、異所性では抑制されない）、下垂体MRI、海綿静脈洞・下錐体静脈洞サンプリング、胸腹部CTなどで異所性腫瘍を検索する。
偽性Cushing状態
・うつ病、アルコール多飲、重いストレス、コントロール不良の糖尿病、高度肥満などでは、視床下部-下垂体-副腎系が亢進し、Cushing症候群と似た検査値になることがある。原因が除かれると改善するため、真のCushing症候群との区別が重要である。
治療
・Cushing病：経蝶形骨洞的下垂体腺腫摘出術が第一選択である。 ・異所性ACTH症候群：原因腫瘍を切除する。 ・副腎腺腫：副腎摘除術を行う（術後は対側副腎の抑制による副腎不全に注意し、ステロイドを補充する）。 ・手術困難例：副腎皮質ステロイド合成阻害薬（メチラポン、オシロドロスタットなど）、下垂体性ではソマトスタチンアナログ（パシレオチド）などを用いる。
POINT
・高血圧、耐糖能異常、肥満、近位筋の筋力低下、浮腫→Cushing症候群を疑う。 ・ACTH高値＋コルチゾール高値→ACTH依存性（Cushing病または異所性ACTH症候群）。副腎性ならACTHは抑制される。 ・まずはコルチゾールの持続的過剰を確認する：24時間尿中遊離コルチゾール、少量デキサメタゾン抑制試験、深夜コルチゾール（日内変動の消失）。 ・CRH試験：Cushing病では反応し、異所性では通常反応しない。 ・下垂体微小腺腫はMRIで描出されないことがあり、下錐体静脈洞サンプリングで判定する。 ・偽性Cushing状態（うつ病、アルコール、ストレス、肥満）との区別が重要。