染まる線維と染まらない線維―モザイクが語るDuchenne型筋ジストロフィー保因者の素顔

所見の整理

・25歳女性。健康診断で左室肥大を指摘された。筋力低下の自覚はない。 ・弟（21歳）：幼少時から走るのが遅く、9歳ころから車椅子、現在はマスク式人工呼吸器（非侵襲的陽圧換気）を使用して寝たきり。男児に発症し、幼児期に始まり10歳前後で歩行不能となる経過は、Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）に典型的である。 ・両親は血族婚ではない（常染色体劣性遺伝を積極的に示唆する情報はない）。 ・本人の診察：筋萎縮はないが、両下肢近位筋に徒手筋力テスト（MMT）4程度（重力と若干の抵抗に抗して動かせる）の軽度筋力低下。CK 200 IU/Lと軽度上昇。

診断へのプロセス

DMDはX染色体短腕（Xp21）にあるジストロフィン遺伝子の変異によるX連鎖劣性遺伝疾患である。弟がDMDであることから、姉である本人は保因者である可能性がある。軽度の近位筋筋力低下、CKの軽度上昇、さらに心筋障害を示唆する左室肥大があり、症状を呈する保因者（manifesting carrier、症候性保因者）と考えられる。ジストロフィン異常症では心筋も障害され、保因者でも拡張型心筋症様の心筋障害を起こすことがあるため、心臓の評価が重要である。

免疫染色の読み方

筋生検のジストロフィン免疫染色では、正常筋では全ての筋線維の細胞膜直下が均一に染まる。DMD患者では大部分の筋線維で染色が欠如する。本例では、膜が染まる筋線維と染まらない筋線維が混在するモザイク状のパターンを示しており、女性保因者に特徴的な所見である。

設問への考え方

このモザイクが生じるには、二つの要素が必要である。一つは、一方のX染色体上のジストロフィン遺伝子に変異（DMDでは欠失が最も多い）があること。もう一つは、女性の各細胞で2本のX染色体のうち1本がランダムに不活化されること（Lyon現象）である。正常アレルを持つX染色体が活性な筋核の領域ではジストロフィンが発現し、変異アレルを持つX染色体が活性な領域では発現しないため、染まる線維と染まらない線維が混在する。変異Xが活性な細胞の割合が偏って多いと、本例のように症状が出る。

Duchenne型筋ジストロフィー（DMD）の概要

・遺伝形式：X連鎖劣性遺伝。男児約3,500人に1人とされる。約3分の1は新生突然変異による。 ・原因：Xp21のジストロフィン遺伝子変異。ジストロフィンは筋細胞膜直下で細胞骨格（アクチン）と細胞膜のジストロフィン結合糖蛋白複合体をつなぐ蛋白で、欠損すると筋収縮のたびに膜が傷み筋線維が壊死する。 ・臨床経過：2〜5歳ころに転びやすい・走れないなどで気づかれ、登はん性起立（Gowers徴候）、動揺性歩行、腓腹筋の仮性肥大を示す。10歳前後で歩行不能となり、側弯、呼吸不全、心筋症が進行する。呼吸管理（非侵襲的陽圧換気など）の普及で生命予後は改善し、現在は心不全が主要な死因の一つである。 ・検査：CKは発症前から著明高値（数千〜数万IU/L）。確定は遺伝子検査（MLPA法などでの欠失・重複検索）や筋生検のジストロフィン染色による。 ・治療：副腎皮質ステロイド、心保護薬（ACE阻害薬、β遮断薬）、呼吸管理、リハビリテーション。特定のエクソン欠失に対してはエクソン・スキッピング治療薬（ビルトラルセン：エクソン53スキップ）も用いられている。

女性保因者

・多くは無症状だが、CKが軽度〜中等度上昇することがある。 ・X染色体不活化の偏りにより、一部は軽度の筋力低下や筋痛を示す（症候性保因者）。 ・骨格筋症状がなくても心筋障害（拡張型心筋症、左室機能低下など）を起こしうるため、定期的な心機能評価が推奨される。 ・筋生検ではジストロフィン陽性線維と陰性線維がモザイク状に混在する。 ・まれに、Turner症候群（45,X）の女性や、X;常染色体転座で正常Xが優先的に不活化された女性がDMDを発症することがある。

Becker型筋ジストロフィーとの違い

読み枠が保たれる変異で、量や大きさが不完全なジストロフィンが作られる。発症が遅く進行も緩やかで、15歳以降も歩行可能なことが多い。染色では膜の染色が淡く不均一になる。