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毒素がT細胞を一斉に叩き起こす―スーパー抗原が招くショックを見抜く

第110回医師国家試験 E問題 第35問

国試問題にチャレンジ

第110回 E問題 第35問

外毒素がショックの原因となるのはどれか。2つ選べ。

  1. a.腸球菌
  2. b.緑色連鎖球菌
  3. c.表皮ブドウ球菌
  4. d.黄色ブドウ球菌
  5. e.A群β溶血性連鎖球菌
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は「外毒素がショックの原因になる菌」を選ぶ問題だ。選択肢はすべてグラム陽性球菌。ショックと聞くと敗血症を思い浮かべるかもしれないけれど、ここで考えるべきは「毒素性ショック症候群」という特殊な病態だよ。まずは外毒素と内毒素の違いから整理しよう。
医学生医学生
内毒素はグラム陰性菌のLPSでしたよね。微生物学の講義で、菌が壊れると放出されると習いました。
ドクタードクター
その通り。内毒素は外膜の構成成分で、菌体が崩れるときに出てくる。一方の外毒素は、生きた菌が分泌するタンパク質の毒素だ。グラム陽性菌も陰性菌も作り、作用が特異的で強いものが多い。今回の選択肢はすべてグラム陽性球菌だから、内毒素はそもそも持っていない。
医学生医学生
ということは、ショックを起こすような外毒素を作れるかどうかが勝負なんですね。
ドクタードクター
そう。そしてキーワードは「スーパー抗原」。免疫学で抗原提示の流れは習ったかな。
医学生医学生
抗原提示細胞がタンパクを処理して、ペプチドをMHCクラスⅡに載せて、それを認識できる一部のCD4陽性T細胞だけが活性化する、という流れですよね。
ドクタードクター
完璧。ところがスーパー抗原は処理を受けずに、MHCクラスⅡとT細胞受容体のVβ部分を外側から直接つないでしまう。だから、特定の抗原を認識するかどうかに関係なく、T細胞のかなりの割合、最大で2割ほどが一度に活性化されるんだ。
医学生医学生
そんなに一斉に動いたら、サイトカインが洪水みたいに出てしまいそうです。
ドクタードクター
まさにサイトカインストームだ。TNF-αやIL-1、IL-2、インターフェロンγが大量に放出されて、高熱、血管透過性亢進、血圧低下、多臓器不全へ進む。このスーパー抗原を作る代表が、黄色ブドウ球菌とA群β溶血性連鎖球菌だよ。
医学生医学生
黄色ブドウ球菌はTSST-1ですよね。タンポンのイメージが強いです。
ドクタードクター
よく知っているね。TSST-1やエンテロトキシンがスーパー抗原として働き、毒素性ショック症候群を起こす。高熱、血圧低下、日焼けのようなびまん性紅斑、そして1〜2週後に手掌や足底の落屑が出るのが特徴だ。かつては月経関連が注目されたけれど、今は術後の創部感染、鼻腔パッキング、熱傷などに伴う非月経関連も多い。局所の感染巣から毒素が全身に作用するので、血液培養は陰性のことが多い点も覚えておこう。
医学生医学生
A群β溶血性連鎖球菌のほうは、劇症型溶血性レンサ球菌感染症のことですか。ニュースで「人食いバクテリア」と聞いたことがあります。
ドクタードクター
そう。発熱性外毒素、いわゆるSPEがスーパー抗原として働く。四肢の痛みや腫れで始まって、壊死性筋膜炎を伴いながら数時間から数十時間の単位でショック、多臓器不全に進む。致死率は約3割と高い。こちらはブドウ球菌のTSSと違って血液培養が陽性になることが多いんだ。
医学生医学生
残りの3つは、ショックを起こす外毒素を作らないということですね。表皮ブドウ球菌も同じブドウ球菌なので少し迷いました。
ドクタードクター
迷いやすいところだね。表皮ブドウ球菌はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌の代表で、皮膚の常在菌。毒性は弱く、TSST-1のような毒素は作らない。武器はバイオフィルムで、カテーテルや人工弁、人工関節などに貼りついて治りにくい感染を起こす。血液培養で出たときは汚染菌かどうかの判断が問題になるよ。
医学生医学生
緑色連鎖球菌は、歯科処置のあとの亜急性感染性心内膜炎ですね。循環器内科の実習で、心内膜炎の患者さんに歯科受診歴を確認していたのを思い出しました。
ドクタードクター
いいつながりだね。口腔内常在菌でα溶血を示し、ショックの原因になる外毒素は作らない。腸球菌も腸管の常在菌で、尿路感染症や心内膜炎、カテーテル関連血流感染の原因になるけれど、スーパー抗原性の外毒素は作らない。セフェム系に自然耐性があることや、バンコマイシン耐性腸球菌が院内感染で問題になることのほうが臨床では重要だ。
医学生医学生
治療は抗菌薬だけで大丈夫なんでしょうか。毒素がもう出てしまっているなら、菌を殺しても間に合わない気がします。
ドクタードクター
鋭い疑問だね。だから全身管理と感染巣のドレナージやデブリドマンが重要で、劇症型レンサ球菌感染症では壊死組織の外科的切除が救命のカギになる。抗菌薬はβ-ラクタム系に、タンパク合成を阻害して毒素産生を抑えるクリンダマイシンを併用するのが一般的だ。重症例では免疫グロブリン大量静注も考慮される。
医学生医学生
菌を殺す薬と毒素を止める薬を組み合わせるんですね。
ドクタードクター
その通り。それから、劇症型溶血性レンサ球菌感染症は感染症法で5類の全数把握疾患だ。救急外来で「見た目の割に痛みが強すぎる手足の腫れ」と急速な血圧低下を見たら、すぐにこの病態を疑ってほしい。

まとめ

外毒素によってショックを起こす代表は、黄色ブドウ球菌とA群β溶血性連鎖球菌です。黄色ブドウ球菌のTSST-1やエンテロトキシン、A群β溶血性連鎖球菌の発熱性外毒素はスーパー抗原として、MHCクラスⅡとT細胞受容体Vβを直接結合して多数のT細胞を活性化し、サイトカインストームから血圧低下・多臓器不全を引き起こします。ブドウ球菌性TSSは紅斑と後の落屑が特徴で血液培養は陰性のことが多く、劇症型溶血性レンサ球菌感染症は壊死性筋膜炎を伴って急速に進行し致死率が高い病態です。一方、表皮ブドウ球菌はバイオフィルムによる人工物感染、緑色連鎖球菌は感染性心内膜炎、腸球菌は尿路感染症やVREが重要で、ショックを起こす外毒素は産生しません。菌ごとの病原因子を押さえておくことは、ショックの鑑別や、デブリドマン・クリンダマイシン併用といった治療判断に直結します。

解答・解説

正解はd, eです

問われていること

細菌が菌体外へ分泌する毒素（外毒素）によってショックを起こす代表的な病態は、毒素性ショック症候群（TSS：toxic shock syndrome）である。本問は、TSSおよび類似の病態を起こす菌を選ばせている。

外毒素と内毒素の違い

・外毒素：主に生きた菌が産生・分泌するタンパク質性の毒素。グラム陽性菌・陰性菌の両方にみられ、作用が特異的で強力なものが多い。 ・内毒素（エンドトキシン）：グラム陰性菌の外膜を構成するリポ多糖（LPS）で、菌が壊れると放出され、敗血症性ショックの一因となる。 選択肢はいずれもグラム陽性球菌であり、内毒素は持たない。したがって、ショックの原因となる外毒素を産生するかどうかが判断の分かれ目となる。

スーパー抗原による機序

黄色ブドウ球菌のTSST-1（毒素性ショック症候群毒素-1）やエンテロトキシン、A群β溶血性連鎖球菌の発熱性外毒素（SPE：streptococcal pyrogenic exotoxin）は「スーパー抗原」として働く。通常の抗原は抗原提示細胞内で処理され、ごく一部のT細胞だけを活性化する。これに対しスーパー抗原は、処理を受けずにMHCクラスⅡ分子と T細胞受容体のVβ部分を外側から直接橋渡しするため、T細胞の非常に大きな割合（最大で約20%）を一度に活性化する。その結果、TNF-α、IL-1、IL-2、インターフェロンγなどのサイトカインが大量に放出され（サイトカインストーム）、高熱、血管透過性亢進、血圧低下、多臓器不全を起こす。 以上より、外毒素がショックの原因となるのは黄色ブドウ球菌とA群β溶血性連鎖球菌である。

選択肢考察

  1. ×a.  腸球菌

    誤り。腸球菌（Enterococcus faecalis、E. faeciumなど）は腸管の常在菌で、尿路感染症、感染性心内膜炎、腹腔内感染症、カテーテル関連血流感染症の原因となる。ショックの原因となるスーパー抗原性の外毒素は産生しない。セフェム系に自然耐性を示すこと、バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）が院内感染上問題となることが臨床的に重要である。

  2. ×b.  緑色連鎖球菌

    誤り。緑色連鎖球菌（viridans group streptococci、α溶血を示す）は口腔内の常在菌で、歯科処置後などに菌血症を起こし、亜急性の感染性心内膜炎の代表的な原因菌となる。S. mutansはう歯の原因となる。ショックの原因となる外毒素は産生しない。

  3. ×c.  表皮ブドウ球菌

    誤り。表皮ブドウ球菌はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CNS）の代表で、皮膚の常在菌である。毒性は弱く、TSST-1のような外毒素は産生しない。病原性の中心はバイオフィルム形成能で、血管内カテーテル、人工弁、人工関節、脳室シャントなどの人工物に付着して慢性・難治性の感染症を起こす。血液培養で検出された場合は汚染菌との区別が問題となる。

  4. ○d.  黄色ブドウ球菌

    正解。黄色ブドウ球菌はTSST-1やエンテロトキシン（B、Cなど）といったスーパー抗原を産生し、毒素性ショック症候群（TSS）を起こす。高熱、血圧低下、日焼け様のびまん性紅斑とその1〜2週後の落屑（特に手掌・足底）、嘔吐・下痢、多臓器障害が特徴である。かつては高吸収性タンポンの長時間使用に伴う月経関連TSSが注目されたが、現在は術後創部感染、鼻腔パッキング、熱傷、皮膚軟部組織感染などに伴う非月経関連TSSも多い。局所感染から毒素が作用するため、血液培養は陰性のことが多い。なお黄色ブドウ球菌は、ほかに表皮剥脱毒素（ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群）やエンテロトキシン（食中毒）なども産生する。

  5. ○e.  A群β溶血性連鎖球菌

    正解。A群β溶血性連鎖球菌（化膿レンサ球菌、Streptococcus pyogenes）は、発熱性外毒素（SPE-A、SPE-Cなど）をスーパー抗原として産生し、劇症型溶血性レンサ球菌感染症（レンサ球菌性毒素性ショック症候群：STSS、toxic shock-like syndromeとも呼ばれる）を起こす。四肢の疼痛や腫脹で始まり、壊死性筋膜炎を伴って数時間〜数十時間の単位で急速にショック、多臓器不全に進行する。致死率は約30%と高く、「人食いバクテリア」と俗称される。黄色ブドウ球菌によるTSSと異なり、血液培養が陽性となることが多い。感染症法では5類感染症（全数把握）である。

毒素性ショック症候群（TSS）とレンサ球菌性TSS（STSS）の比較

・原因菌：TSSは黄色ブドウ球菌、STSSは主にA群β溶血性連鎖球菌（G群・B群などでも起こりうる） ・主な毒素：TSSはTSST-1・エンテロトキシン、STSSは発熱性外毒素（SPE） ・感染の入口：TSSはタンポン、鼻腔パッキング、術後創、熱傷など。STSSは小さな皮膚外傷、咽頭炎などで、入口が不明のことも多い。 ・局所所見：TSSでは軽微なことが多く、STSSでは激しい疼痛を伴う壊死性筋膜炎・筋炎が多い。 ・血液培養：TSSでは陰性が多く、STSSでは陽性が多い。 ・致死率：STSSの方が高い。

治療

循環管理などの全身管理、感染巣のドレナージ・デブリドマン（STSSでは壊死組織の外科的切除が重要）、抗菌薬投与を行う。抗菌薬はβ-ラクタム系に加えて、タンパク合成を阻害して毒素産生を抑えるクリンダマイシンを併用するのが一般的である。重症例では免疫グロブリン大量静注が考慮される。

スーパー抗原が関与する主な疾患

ブドウ球菌性TSS、レンサ球菌性TSS。なお、ブドウ球菌の食中毒はエンテロトキシンの腸管・嘔吐中枢への作用によるもので、ショックに至ることはまれである。

A群β溶血性連鎖球菌によるその他の疾患

咽頭炎・扁桃炎、膿痂疹、丹毒、蜂窩織炎、猩紅熱（発熱性外毒素による発疹）、および続発症としてのリウマチ熱、急性糸球体腎炎。

POINT

・外毒素（スーパー抗原）でショックを起こすのは黄色ブドウ球菌（TSST-1）とA群β溶血性連鎖球菌（発熱性外毒素SPE）。 ・スーパー抗原はMHCクラスⅡとT細胞受容体Vβを直接結合し、多数のT細胞を活性化してサイトカインストームを起こす。 ・STSS（劇症型溶血性レンサ球菌感染症）は壊死性筋膜炎を伴い急速に進行、致死率が高い。5類全数把握。 ・表皮ブドウ球菌はバイオフィルム、緑色連鎖球菌は感染性心内膜炎、腸球菌は尿路感染症・VRE。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。