StudyMed医師国家試験

泥だらけの傷と開かない口―破傷風は「毒素を中和し、菌を叩く」の二本柱で治す

第117回医師国家試験 D問題 第47問

国試問題にチャレンジ

第117回 D問題 第47問

52歳の男性。飲食物の飲み込みにくさと話しにくさを主訴に来院した。生来健康である。1週間前に台風による河川の氾濫で自宅に土石が流れ込み,サンダルを履いて片付け作業をしていたが,転倒して下腿に挫創を負った。意識は清明。体温37.1℃。脈拍124/分,整。血圧100/52mmHg。呼吸数24/分。うまく話すことができない。顔面の筋肉がこわばり開口障害を認める。下腿挫創部の周囲にわずかな発赤を認める。膿の付着は認めない。  用いるべき治療薬はどれか。2つ選べ。

  1. a.アマンタジン塩酸塩
  2. b.アムホテリシンB
  3. c.アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬
  4. d.抗破傷風ヒト免疫グロブリン
  5. e.メトロニダゾール

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、災害後の片付け作業で負った傷のあとに、口が開きにくくなり、飲み込みにくさや話しにくさが出てきた症例だ。どの病気かを見抜いたうえで、治療薬を2つ選ぶ問題だね。注目してほしいのは、どんな状況でけがをしたかと、症状が筋肉のこわばりから来ているという点だ。
医学生医学生
土砂の中でサンダル履きの挫創、そして開口障害……破傷風ですね。微生物学の講義で「土壌の芽胞」と「牙関緊急」をセットで覚えました。
ドクタードクター
その通り。破傷風菌はグラム陽性の偏性嫌気性桿菌で、芽胞の形で土壌に広く存在する。挫創のように組織がつぶれた傷は酸素が乏しいから、芽胞が発芽して増えやすいんだ。受傷からおよそ1週間という時間経過も、3〜21日程度とされる潜伏期によく合う。
医学生医学生
でも傷はわずかに赤いだけで、膿もありません。感染としては軽すぎる気がします。
ドクタードクター
そこが破傷風らしさなんだ。症状を起こしているのは菌そのものではなく、菌がつくる神経毒テタノスパスミン。毒素は神経終末から取り込まれ、軸索をさかのぼって脊髄や脳幹に届き、抑制性介在ニューロンからのGABAやグリシンの放出を妨げる。ブレーキが外れた運動ニューロンが働き続けるから、筋が硬直するんだね。だから局所の感染所見が乏しくても、全身症状ははっきり出る。
医学生医学生
脈が速くて、呼吸数も多めなのも関係ありますか。
ドクタードクター
いい着眼点だ。毒素は交感神経系の抑制も外すので、頻脈や血圧の変動、発汗といった自律神経症状が出ることがある。重症例ではこれが主な死因にもなるから軽く見てはいけない。なお破傷風には特異的な検査がなく、病歴と症状から診断する臨床診断の病気だということも覚えておこう。
医学生医学生
病態が「毒素」と「菌」なら、治療もその2つを狙えばいいということでしょうか。
ドクタードクター
まさにそれが本問の核心だ。1つ目は、まだ神経に結合していない毒素を中和すること。これが抗破傷風ヒト免疫グロブリンで、受動免疫にあたる。いったん神経に取り込まれた毒素には効かないから、診断がつき次第すぐに投与する。2つ目は、毒素の供給源である菌を減らすこと。嫌気性菌によく効くメトロニダゾールが第一選択の抗菌薬で、あわせて創の洗浄とデブリドマンを行う。
医学生医学生
ペニシリンGも効くと習った気がします。どうしてメトロニダゾールが優先なんですか。
ドクタードクター
ペニシリンGも代替薬として使われるよ。ただペニシリンにはGABA受容体を阻害する作用があり、理論上は痙攣を強めうるとされる。だからメトロニダゾールが優先されることが多いんだ。では、残りの薬も見ておこう。アマンタジンはどうかな。
医学生医学生
Parkinson病の薬で、昔はA型インフルエンザにも使っていた薬ですよね。筋がこわばるという点で、つい結びつけそうになりました。
ドクタードクター
こわばりつながりで迷う人はいるね。でもアマンタジンはドパミン系に作用する薬で、破傷風の毒素にも菌にも作用しない。インフルエンザでも耐性ウイルスが増えて、今は推奨されていない。抗真菌薬のアムホテリシンBはどう?
医学生医学生
ポリエン系で、真菌の細胞膜のエルゴステロールに結合する薬です。細菌には効きません。
ドクタードクター
正解。深在性真菌症の薬だから、細菌である破傷風菌は対象外だ。ACE阻害薬は高血圧や心不全の薬で、この患者さんはむしろ血圧がやや低め。破傷風の自律神経症状には、硫酸マグネシウムや鎮静薬などで対応するのが基本だよ。
医学生医学生
整理すると、毒素の中和には免疫グロブリン、菌にはメトロニダゾール。原因の両方を叩くということですね。
ドクタードクター
その理解でばっちりだ。実際の管理では、これに全身管理が加わる。光や音の刺激で痙攣が誘発されるので暗く静かな部屋で管理し、ベンゾジアゼピン系薬で痙攣を抑える。喉頭や呼吸筋が痙攣すると窒息の危険があるから、気道確保や筋弛緩薬を使った人工呼吸管理が必要になることも多い。しかも意識は保たれたまま痙攣するので、患者さんの苦痛はとても強いんだ。
医学生医学生
救急科の実習で、治ったあとにもワクチンを打つと聞いて不思議に思ったんですが……。
ドクタードクター
破傷風は、かかっても免疫ができないんだ。発症に必要な毒素はごく微量で、免疫が成立するほどの刺激にならないためと説明されている。だから回復後には破傷風トキソイドで能動免疫をつける。また日本で破傷風トキソイドが定期接種に入ったのは1968年からなので、それ以前に生まれた世代は基礎免疫をもたないことが多い。この患者さんの年代もちょうど当てはまるね。
医学生医学生
災害ボランティアでがれきを片付けるときに、長靴や手袋が勧められるのもそのためなんですね。
ドクタードクター
そう。外傷の診療では、傷の汚染の程度と接種歴を確認し、トキソイドや免疫グロブリンが必要かを判断する。この習慣が、破傷風の発症そのものを防ぐ一番の武器になるよ。

まとめ

土壌で汚染された挫創から数日〜3週間後に、意識清明のまま開口障害・嚥下障害・構音障害が現れたら破傷風を考えます。症状の本体は破傷風菌の神経毒テタノスパスミンで、抑制性神経伝達物質(GABA・グリシン)の放出を阻害し、筋硬直や痙攣、頻脈や血圧変動などの自律神経症状を起こします。治療は、未結合の毒素を中和する抗破傷風ヒト免疫グロブリンと、菌を除くメトロニダゾール(代替はペニシリンG)および創のデブリドマンが柱で、これに静かな環境での鎮静、気道確保・人工呼吸管理、マグネシウムによる自律神経症状の管理を組み合わせます。罹患しても免疫はできないため回復後にトキソイドを接種し、外傷時には接種歴に応じた予防を行うことが重要です。「毒素を中和し、菌を叩く」という考え方は、毒素が症状を起こす感染症全般の治療を理解する土台になります。

解答・解説

正解はd, eです

所見の整理

・受傷状況:1週間前、河川氾濫で流れ込んだ土石の片付け中にサンダル履きで転倒し、下腿に挫創を負った。土壌で汚染された挫創であり、土壌中に芽胞の形で存在する破傷風菌(Clostridium tetani)が侵入しやすい典型的な状況である。挫創のように組織が挫滅した創は酸素が乏しく、嫌気性菌である破傷風菌が発芽・増殖しやすい。 ・症状:飲み込みにくさ(嚥下障害)と話しにくさ、顔面筋のこわばり、開口障害(牙関緊急)。咬筋をはじめとする筋の持続的な硬直によるもので、破傷風の初発症状として最も特徴的である。 ・バイタルサイン:意識は清明、体温37.1℃と高熱はないが、脈拍124/分の頻脈、呼吸数24/分の頻呼吸があり、血圧100/52mmHgとやや低い。破傷風毒素による自律神経の不安定化(交感神経の過活動など)を反映している可能性がある。 ・創部:わずかな発赤のみで膿はない。破傷風は局所の感染所見が乏しくても毒素によって全身症状が出るのが特徴である。

鑑別診断

開口障害をきたす疾患として、顎骨骨折、顎関節症、扁桃周囲膿瘍、歯性感染症、薬剤性ジストニア、強皮症、関節リウマチなどがある。外傷は下腿のみで顎の骨折は考えにくく、顎関節症や関節リウマチは慢性の経過で筋硬直を伴わない。扁桃周囲膿瘍は咽頭痛や高熱を伴い、強皮症は皮膚硬化による開口制限である。ジストニアは原因薬剤の使用歴が手がかりとなる。汚染創の受傷から約1週間で筋硬直による開口障害・嚥下障害が出現し、意識が清明である経過は破傷風に合致する。

診断

破傷風(Ablett分類のおおむね第II期、すなわち開口障害に嚥下障害などが加わった段階と考えられる)。破傷風は特異的な検査がなく、病歴と臨床症状から診断する臨床診断の疾患である。

治療の考え方

破傷風の症状は、菌そのものではなく菌が産生する神経毒(テタノスパスミン)によって起こる。治療は次の柱からなる。 (1) 血中にある未結合の毒素の中和:抗破傷風ヒト免疫グロブリン(TIG)を投与する。すでに神経に結合した毒素は中和できないため、できるだけ早く投与する。 (2) 毒素の産生源である菌の除去:創の洗浄・デブリドマンに加え、抗菌薬(第一選択はメトロニダゾール、代替としてペニシリンG)を投与する。 (3) 全身管理:刺激を避けた静かな環境での管理、ベンゾジアゼピン系薬による筋痙攣の抑制、必要に応じて筋弛緩薬と人工呼吸管理(気道確保)、硫酸マグネシウムなどによる自律神経症状の管理を行う。 (4) 能動免疫:破傷風に罹患しても免疫はできないため、回復後の再発予防として破傷風トキソイドを接種する。 したがって、本問で用いるべき薬剤は抗破傷風ヒト免疫グロブリンとメトロニダゾールである。

選択肢考察

  1. ×a.  アマンタジン塩酸塩

    アマンタジンはドパミンの放出促進作用などをもつ薬で、Parkinson病(および薬物治療に伴うジスキネジア)の治療に用いられる。かつてはA型インフルエンザウイルスのM2蛋白を阻害する抗ウイルス薬としても使われたが、耐性ウイルスの増加により現在は推奨されない。破傷風毒素や破傷風菌には作用せず、本例の治療には用いない。

  2. ×b.  アムホテリシンB

    アムホテリシンBは真菌の細胞膜成分であるエルゴステロールに結合して膜を障害するポリエン系抗真菌薬で、カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、ムーコル症などの深在性真菌症に用いる。細菌である破傷風菌には効果がなく、本例には用いない。

  3. ×c.  アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬

    ACE阻害薬は高血圧や心不全、慢性腎臓病などに用いる薬で、破傷風の治療薬ではない。本例はむしろ血圧がやや低めであり、降圧薬を投与する理由もない。破傷風の自律神経症状(血圧や心拍の大きな変動)に対しては、硫酸マグネシウムや鎮静薬、短時間作用型の循環作動薬などで対応する。

  4. ○d.  抗破傷風ヒト免疫グロブリン

    抗破傷風ヒト免疫グロブリン(TIG)は破傷風毒素に対する抗体製剤で、血中や組織にあってまだ神経終末に結合していない毒素を中和する(受動免疫)。神経にいったん取り込まれた毒素には効かないため、病状の進行を食い止める目的で診断がつき次第すみやかに投与する。破傷風の発症時だけでなく、ワクチン接種歴が不明・不十分な人が汚染創を負った場合の発症予防にも用いられる。

  5. ○e.  メトロニダゾール

    破傷風菌はグラム陽性の偏性嫌気性桿菌であり、嫌気性菌に優れた抗菌活性をもつメトロニダゾールが第一選択の抗菌薬である。創部に残る菌を殺して毒素の新たな産生を止めることが目的である。ペニシリンGも有効だが、ペニシリンはGABA受容体を阻害する作用があり理論上筋痙攣を増強しうることから、メトロニダゾールが優先されることが多い。抗菌薬と併せて創の洗浄・デブリドマンを行う。

破傷風の概要

・病原体:Clostridium tetani(グラム陽性の偏性嫌気性桿菌、芽胞形成菌)。芽胞は土壌中に広く存在し、熱や乾燥に強い。 ・感染経路:土壌などで汚染された創(挫創、刺創、熱傷など)から侵入する。ヒトからヒトへはうつらない。感染症法では5類感染症(全数把握)。 ・潜伏期:おおむね3〜21日。潜伏期が短いほど、また開口障害の出現から全身痙攣に至るまでの時間(オンセットタイム)が短いほど重症で予後不良とされる。

病態

菌が産生する神経毒テタノスパスミンは、末梢神経の終末から取り込まれ、軸索内を逆行性に運ばれて脊髄や脳幹に達する。そこで抑制性介在ニューロンからの抑制性神経伝達物質(GABAとグリシン)の放出を阻害するため、運動ニューロンの抑制が外れて筋の持続的硬直と痙攣が起こる。交感神経系の抑制も外れるため、自律神経症状が出る。

症状と病期(Ablett分類の概略)

・第I期:開口障害が出るまでの前駆期(肩こり、首の張り、寝汗、歯ぎしりなど) ・第II期:開口障害から全身痙攣が出るまで(開口障害、嚥下障害、構音障害、痙笑〈顔面筋の硬直で笑ったような表情になる〉) ・第III期:全身痙攣が持続する時期(後弓反張、呼吸筋の痙攣による呼吸困難・窒息)。光や音などの刺激で痙攣が誘発される。 ・第IV期:痙攣が消退し回復に向かう時期 意識は保たれたまま痙攣が起こるため、患者は強い苦痛を感じる。自律神経症状として頻脈・徐脈、高血圧・低血圧の変動、発汗過多、高体温などがあり、重症例の主要な死因となる。合併症として誤嚥性肺炎、横紋筋融解、骨折、肺塞栓症などがある。

治療のまとめ

・毒素の中和:抗破傷風ヒト免疫グロブリン(TIG) ・感染源の除去:創の洗浄・デブリドマン、メトロニダゾール(代替:ペニシリンG) ・対症療法:暗く静かな環境、ベンゾジアゼピン系薬による鎮静・痙攣抑制、気管挿管(気管切開)・筋弛緩薬・人工呼吸管理、硫酸マグネシウムによる痙攣・自律神経症状の管理 ・再発予防:破傷風トキソイドの接種(罹患しても免疫は獲得されない)

予防

・定期予防接種(DPT-IPVなど)に破傷風トキソイドが含まれる。日本では1968年から定期接種に含まれるようになったため、それ以前に生まれた世代は基礎免疫をもたないことが多く、患者の多くは中高年以上である。 ・外傷時は創の状態(汚染の有無、深さ)と接種歴に応じて、破傷風トキソイドの接種とTIGの投与を判断する。 ・災害時のがれき処理や土木作業では、本例のような外傷による発症に注意が必要であり、長靴・手袋の着用が予防につながる。

POINT

・土壌汚染創の受傷後数日〜3週で、開口障害・嚥下障害・構音障害が出たら破傷風を考える。意識は清明。 ・破傷風は臨床症状から診断する。 ・病態は毒素テタノスパスミンによる抑制性神経伝達物質(GABA、グリシン)の放出阻害で、筋硬直・痙攣と自律神経症状(頻脈、血圧変動、発汗)を起こす。 ・治療薬は、毒素中和の抗破傷風ヒト免疫グロブリン(TIG)と、菌を殺すメトロニダゾール(代替:ペニシリンG)。 ・あわせて創のデブリドマン、ベンゾジアゼピン系薬による痙攣抑制、気道確保・人工呼吸管理、マグネシウムによる自律神経症状の管理を行う。 ・罹患しても免疫はできないため、回復後に破傷風トキソイドを接種する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。