赤ら顔と低いEPOが示すもの―真性赤血球増加症の治療は「血栓を防ぐ」ことから

所見の整理

・65歳男性、健診で赤血球増加を指摘された。 ・3年前に下肢深部静脈血栓症（DVT）の既往がある。 ・顔面と口腔粘膜の紅潮（多血症に典型的な赤ら顔）、血圧170/100 mmHgの高血圧、肝腫大（1 cm）と脾腫（4 cm）を認める。 ・赤血球760万/μL、Hb 20.1 g/dL、Ht 54%と赤血球系が著明に増加している。血小板39万/μLとやや高値で、白血球分画には骨髄球・後骨髄球がわずかに出現しており、骨髄での造血亢進がうかがえる。 ・血清エリスロポエチン（EPO）3 mIU/mLと基準値（8～36）を下回る。 ・骨髄生検で赤芽球・顆粒球・巨核球の3系統がそろって過形成（汎骨髄症 panmyelosis）。染色体異常はなく、JAK2遺伝子変異が陽性。

診断へのプロセス

赤血球増加をみたら、まず脱水などによる見かけ上の増加（相対的赤血球増加症）を除外し、次に絶対的な増加が「EPOに依存しない一次性」か「EPO過剰による二次性」かを考える。二次性赤血球増加症（慢性低酸素を来す肺疾患・高地居住・喫煙、EPO産生腫瘍など）ではEPOは正常～高値となる。一方、本例ではEPOが低値であり、赤血球が造血因子の刺激によらず自律的に増えていると判断できる。これに脾腫、3系統の骨髄過形成、JAK2変異陽性が加わることから、骨髄増殖性腫瘍（MPN）の一つである真性赤血球増加症（PV：polycythemia vera、真性多血症）と診断される。WHO分類の診断基準（大基準：Hb/Htの上昇、骨髄の3系統過形成、JAK2変異／小基準：血清EPO低値）をすべて満たしている。

治療方針の考え方

PVの予後を最も左右するのは血栓症（脳梗塞、心筋梗塞、DVTなど）であり、治療の主目的は血栓症の予防である。血栓リスクは「60歳以上」または「血栓症の既往」があれば高リスクと分類される。本例は65歳でDVTの既往もあり、高リスク群に該当する。 リスクにかかわらず全例で行う基本治療は、瀉血によるHt管理（目標Ht 45%未満）と低用量アスピリンによる抗血小板療法である。高リスク群ではこれに加えて、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシウレア）などによる細胞減少療法を併用する。選択肢中で適切なのは瀉血と低用量アスピリンの2つである。

骨髄増殖性腫瘍（MPN）の概要

MPNは造血幹細胞レベルの遺伝子変異により、成熟した血球がクローン性に増加する疾患群である。代表はCML（BCR-ABL1陽性）、PV、本態性血小板血症（ET）、原発性骨髄線維症（PMF）である。

ドライバー変異

・JAK2 V617F変異：PVの約95%、ETとPMFの約50～60%で陽性。PVではV617F陰性例の多くにJAK2 exon 12変異がみられ、ほぼ全例でJAK2の異常を認める。 ・CALR変異、MPL変異：ET・PMFでみられ、PVではまれ。 JAK2はEPO受容体などのサイトカイン受容体の下流にあるチロシンキナーゼで、変異によりEPOがなくてもシグナルが入り続ける。このため赤血球が自律的に増え、フィードバックによって血清EPOが低下する。

PVの臨床像

中高年に多い。症状は頭痛、めまい、赤ら顔、皮膚瘙痒感（特に入浴後）、肢端紅痛症など。高血圧や脾腫を伴いやすい。合併症として血栓症（動脈・静脈とも）が最も重要で、経過中に骨髄線維症（post-PV MF）や急性骨髄性白血病へ移行することがある。

PVのリスク分類と治療

・低リスク（60歳未満かつ血栓症の既往なし）：瀉血＋低用量アスピリン。 ・高リスク（60歳以上または血栓症の既往あり）：上記に加え細胞減少療法。第一選択はヒドロキシカルバミドで、インターフェロンα製剤（ロペグインターフェロンα-2bなど）も用いられる。ヒドロキシカルバミドで効果不十分または不耐容の場合は、JAK阻害薬のルキソリチニブが選択肢となる。 ・あわせて高血圧、脂質異常症、喫煙などの心血管リスク因子を管理する。

二次性赤血球増加症との鑑別

COPDなどの慢性肺疾患、チアノーゼ性心疾患、睡眠時無呼吸、高地居住、喫煙ではEPOは正常～高値で、脾腫は通常みられない。腎癌、肝細胞癌、小脳血管芽腫などのEPO産生腫瘍ではEPOが高値となる。ストレス多血症（相対的赤血球増加症）は循環血漿量の減少による見かけ上の増加で、循環赤血球量は増えていない。