抗菌薬が効かない中耳炎―PR3-ANCAが暴く多発血管炎性肉芽腫症
第110回医師国家試験 A問題 第45問
国試問題にチャレンジ
57歳の女性。半年前から続く左難聴と左耳閉感とを主訴に来院した。発症初期に38℃前後の発熱が続き3 kgの体重減少があった。1か月前に自宅近くの診療所で抗菌薬投与と左鼓膜穿刺とを施行されるも症状は変わらなかった。拍動性の耳鳴はない。血液所見：赤血球410万，Hb 11.8 g/dL，Ht 35％，白血球10,800（桿状核好中球2％，分葉核好中球70％，好酸球3％，好塩基球1％，単球4％，リンパ球20％），血小板27万。血液生化学所見：尿素窒素18 mg/dL，クレアチニン0.5 mg/dL，Na 142 mEq/L，K 4.2 mEq/L，Cl 106 mEq/L。免疫血清学所見：CRP 4.5 mg/dL，MPO-ANCA陰性，PR3-ANCA陽性であった。胸部エックス線写真で異常を認めない。左鼓膜写真（A）と左側頭骨CTの水平断像（B）とを別に示す。 考えられる疾患はどれか。
- a.滲出性中耳炎
- b.グロムス腫瘍
- c.結核性中耳炎
- d.真珠腫性中耳炎
- e.多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
対話形式の解説
ドクター
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抗菌薬や鼓膜穿刺に反応しない中耳炎に、発熱・体重減少・炎症反応上昇といった全身症状が加わる場合は、ANCA関連血管炎を疑ってANCAを測定することが重要です。PR3-ANCA（c-ANCA）は多発血管炎性肉芽腫症に特異性が高く、本症は上気道→肺→腎の順に侵しやすいため、肺・腎病変を欠く初期に中耳炎だけで現れることがあります。滲出性中耳炎は鼓膜内陥と全身炎症の欠如、グロムス腫瘍は拍動性耳鳴、真珠腫性中耳炎は弛緩部陥凹とデブリ・骨破壊、結核性中耳炎は多発穿孔や抗酸菌検査が鑑別の目安です。GPAの中耳病変は感音難聴や顔面神経麻痺を合併しうるため、ステロイドと免疫抑制薬による早期治療が予後を左右します。「治らない中耳炎の裏に全身疾患がある」という視点は、耳鼻咽喉科と膠原病・腎臓内科をつなぐ臨床判断の基本になります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・57歳女性、半年続く左の難聴と耳閉感（片側の中耳病変を示唆）。 ・発症初期に38℃前後の発熱と3 kgの体重減少：局所の中耳炎だけでは説明しにくい全身症状である。 ・抗菌薬と鼓膜穿刺（鼓膜を切って中の液を抜く処置）でも改善しない：通常の細菌性中耳炎や滲出性中耳炎としては治療抵抗性である。 ・拍動性耳鳴はない。 ・白血球10,800（好中球優位）、CRP 4.5 mg/dL、軽度貧血（Hb 11.8 g/dL）：全身性の炎症所見。 ・尿素窒素・クレアチニンは正常で、胸部エックス線写真も異常なし：現時点で腎・肺病変ははっきりしない。 ・PR3-ANCA陽性、MPO-ANCA陰性。 ・画像：鼓膜（A）は暗紫色調で混濁・肥厚し、内陥ではなくむしろ膨隆した印象である。側頭骨CT（B）では鼓室〜乳突蜂巣の含気が不良で、軟部組織濃度の陰影が充満している。
診断へのプロセス
難治性の中耳炎に、発熱・体重減少・炎症反応上昇という全身症状が合併し、さらにPR3-ANCAが陽性である。PR3-ANCA（プロテイナーゼ3に対する抗好中球細胞質抗体、蛍光抗体法でのc-ANCA）は多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧称Wegener肉芽腫症）に特異性の高い自己抗体である。GPAは上気道（鼻・副鼻腔・中耳）、肺、腎を侵す壊死性肉芽腫性血管炎で、中耳炎で初発することも少なくない。抗菌薬や鼓膜切開・チューブ留置に反応しない中耳炎は、ANCA関連血管炎による中耳炎（otitis media with ANCA-associated vasculitis：OMAAV）を疑う重要な手がかりである。 本例は肺・腎病変を欠くが、GPAは発症時に上気道のみが侵される限局型で始まり、のちに肺や腎へ進展することがある。したがって最も考えられるのはGPAである。
設問の考え方
選択肢の中耳疾患（滲出性中耳炎、真珠腫性中耳炎、結核性中耳炎）や中耳腫瘍（グロムス腫瘍）は、いずれもPR3-ANCA陽性を説明できない。「治療抵抗性の中耳炎＋全身炎症＋ANCA陽性」の組み合わせからGPAを選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 滲出性中耳炎
滲出性中耳炎は、耳管の換気障害により中耳に液体が貯留する病態で、小児と高齢者に多い。耳閉感や難聴は本例と共通するが、急性炎症を伴わないので発熱やCRP上昇などの全身炎症はみられない。鼓膜は内陥し、液面や気泡が透見されるのが典型で、鼓膜穿刺・換気チューブで改善することが多い。全身症状とPR3-ANCA陽性は説明できない。ただし、ANCA関連血管炎による中耳炎は初期に滲出性中耳炎と誤認されやすい点は知っておくべきである。
- ×b. グロムス腫瘍
グロムス腫瘍（傍神経節腫）は、頸静脈球や鼓室神経叢に沿う傍神経節から生じる血管に富む良性腫瘍である。鼓膜の奥に赤色〜暗赤色の腫瘤が透見され、拍動に一致する拍動性耳鳴が特徴である。本例は拍動性耳鳴がなく、発熱・炎症反応上昇やPR3-ANCA陽性という炎症・自己免疫の所見とも合わない。
- ×c. 結核性中耳炎
結核性中耳炎は抗菌薬に反応しにくい難治性中耳炎の一つで、多発性の鼓膜穿孔、蒼白な肉芽、無痛性の耳漏、早期からの高度難聴や顔面神経麻痺などが特徴である。難治性という点はGPAとの鑑別として重要であり、耳漏の抗酸菌検査やインターフェロンγ遊離試験などで調べる。しかし結核ではPR3-ANCAは陽性にならず、本例の血清学的所見を説明できない。
- ×d. 真珠腫性中耳炎
真珠腫性中耳炎は、角化した重層扁平上皮が中耳に侵入・増殖し、周囲の骨を破壊しながら進行する疾患である。鼓膜弛緩部（上方）の陥凹と、そこに付着する白色のデブリ（角化物）が典型的で、CTでは上鼓室を中心とした軟部陰影と耳小骨・上鼓室外側壁の破壊がみられる。感染を伴えば悪臭のある耳漏を生じるが、発熱・体重減少のような全身症状は通常なく、PR3-ANCAも陰性である。
- ○e. 多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
GPAは小血管を主体とするANCA関連血管炎で、上気道の壊死性肉芽腫性炎症、肺病変、壊死性半月体形成性糸球体腎炎を三大病変とする。PR3-ANCAが高率に陽性で、本例の陽性所見はGPAを強く示唆する。中耳病変は抗菌薬や鼓膜切開・チューブ留置に反応しない難治性中耳炎として現れ、伝音難聴に加えて内耳障害による感音難聴（混合性難聴）、顔面神経麻痺、肥厚性硬膜炎などを合併することがある。本例は発熱・体重減少・炎症所見を伴う治療抵抗性の片側中耳炎に、PR3-ANCA陽性がそろっており、GPAによる中耳炎と考えるのが最も妥当である。肺・腎病変がない時期でも、上気道限局型として診断しうる。
多発血管炎性肉芽腫症（GPA）の概要
・ANCA関連血管炎（AAV）の一つ。AAVには他に顕微鏡的多発血管炎（MPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）がある。 ・病変の進展順序として、上気道（E：ear, nose, throat）→肺（L：lung）→腎（K：kidney）の順に現れやすく、ELK分類と呼ばれる。 ・上気道症状：膿性鼻漏、鼻出血、鼻中隔穿孔、鞍鼻、副鼻腔炎、難治性中耳炎、咽喉頭潰瘍、声門下狭窄。眼症状（強膜炎、眼窩内肉芽腫による眼球突出・視力低下）もある。 ・肺：多発結節影・空洞形成、肺胞出血。 ・腎：急速進行性糸球体腎炎（半月体形成性腎炎）。 ・検査：PR3-ANCA（c-ANCA）が高率に陽性。ただしMPO-ANCA陽性のGPAもあり、ANCA陰性例もある。確定には生検で壊死性肉芽腫性血管炎を確認する。 ・治療：寛解導入は副腎皮質ステロイドにシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用し、寛解維持療法を続ける。早期に治療しないと感音難聴や顔面神経麻痺が不可逆になったり、腎・肺病変へ進展したりする。
ANCA関連血管炎性中耳炎（OMAAV）
・ANCA関連血管炎による中耳病変をまとめた概念で、日本耳科学会が診断基準を提唱している。 ・抗菌薬や鼓膜換気チューブが無効の難治性中耳炎、または進行する骨導閾値上昇（感音難聴）があり、ANCA陽性や他臓器の血管炎所見などを伴い、結核・真珠腫・腫瘍などの他疾患が除外されることが診断の柱になる。 ・耳症状がAAVの初発症状となることがあり、耳鼻咽喉科での早期発見が重要である。
難治性中耳炎の鑑別
・ANCA関連血管炎性中耳炎、好酸球性中耳炎（気管支喘息に合併、ニカワ状の耳漏）、結核性中耳炎、真珠腫性中耳炎、悪性腫瘍、MRSAなどの耐性菌感染。
POINT
・抗菌薬や鼓膜穿刺に反応しない中耳炎に、発熱・体重減少・炎症反応上昇があればANCA関連血管炎を疑い、ANCAを測定する。 ・PR3-ANCA（c-ANCA）はGPAに特異性が高い。MPO-ANCAは主にMPA・EGPAで陽性だが、GPAで陽性となることもある。 ・GPAは上気道→肺→腎の順に侵しやすく、初期には上気道（中耳を含む）に限局していることがある。 ・GPAによる中耳炎は感音難聴・顔面神経麻痺・肥厚性硬膜炎を伴いうる。 ・グロムス腫瘍は拍動性耳鳴、真珠腫は弛緩部陥凹とデブリ・骨破壊、滲出性中耳炎は鼓膜内陥が鑑別の目安となる。