顔のぶつぶつと発作は一本の線でつながる―結節性硬化症を「過誤腫」で理解する

結節性硬化症（tuberous sclerosis complex：TSC）は、TSC1遺伝子（ハマルチンをコード）またはTSC2遺伝子（チュベリンをコード）の変異による常染色体顕性（優性）遺伝の神経皮膚症候群（母斑症）である。ハマルチンとチュベリンは複合体を作ってmTOR（mammalian target of rapamycin）経路を抑制しているため、変異によりmTORが過剰に活性化し、全身の臓器に過誤腫（その臓器に本来ある組織が無秩序に増えた良性病変）が多発する。患者の多くは家族歴のない新生突然変異による孤発例である。 古典的には「顔面の血管線維腫・てんかん・知的障害」がVogtの3主徴として知られる。本問はこの3主徴を思い出せば、てんかんと血管線維腫を選ぶことができる。 残りの選択肢は、他の神経皮膚症候群や遺伝性疾患に特徴的な所見を並べたひっかけである。脊柱側彎は神経線維腫症1型、聴覚障害は神経線維腫症2型やAlport症候群、性腺機能低下はPrader-Willi症候群やKlinefelter症候群などで問われる所見であり、各疾患の「顔」となる所見を整理しておくと迷わない。

結節性硬化症の主な臓器病変

・皮膚：顔面血管線維腫、白斑（葉状白斑：ash-leaf spot。乳児期から認め、最も早期に気づかれやすい）、シャグリンパッチ（粒起革様皮：腰仙部の結合織母斑）、爪囲線維腫（Koenen腫瘍）、前額部線維性局面（forehead plaque）、紙吹雪様白斑 ・中枢神経：皮質・皮質下結節、上衣下結節（脳室壁に沿った石灰化結節）、上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA。Monro孔付近に生じ水頭症の原因となる）。てんかん、知的障害、自閉スペクトラム症などの神経精神症状（TAND）を伴う ・腎：腎血管筋脂肪腫（angiomyolipoma：AML。成人期の主要な合併症で、出血の危険がある）、多発腎嚢胞 ・心：心横紋筋腫（胎児期・新生児期に発見されることが多く、成長とともに自然退縮しやすい） ・肺：リンパ脈管筋腫症（lymphangioleiomyomatosis：LAM。主に成人女性） ・眼：網膜過誤腫

治療

mTOR阻害薬（エベロリムス）がSEGAや腎血管筋脂肪腫に、シロリムスがLAMや皮膚病変（外用）に用いられる。てんかんには抗てんかん薬が用いられ、West症候群にはACTH療法やビガバトリンが選択される。

主な神経皮膚症候群の比較

・NF1：カフェオレ斑、皮膚の神経線維腫、雀卵斑様色素斑、虹彩小結節（Lisch結節）、視神経膠腫、脊柱側彎・蝶形骨形成不全・脛骨偽関節。17番染色体のNF1遺伝子 ・NF2：両側前庭神経鞘腫による難聴、髄膜腫、脊髄神経鞘腫、若年性白内障。22番染色体のNF2遺伝子 ・結節性硬化症：顔面血管線維腫、葉状白斑、皮質結節、上衣下結節の石灰化、SEGA、腎血管筋脂肪腫、心横紋筋腫 ・Sturge-Weber症候群：三叉神経第1枝領域を含む顔面のポートワイン母斑（毛細血管奇形）、脳軟膜血管腫、脳回に沿ったレール状（tram-track）石灰化、てんかん、緑内障。遺伝性はなく、GNAQ遺伝子の体細胞モザイク変異による ・von Hippel-Lindau病：網膜・小脳の血管芽腫、腎細胞癌、褐色細胞腫