赤ちゃんの白いあざと父の顔のぶつぶつ―結節性硬化症で今すぐ調べるべき臓器はどこか

所見の整理

・在胎38週、出生体重2,998g、Apgarスコア8点（1分）/9点（5分）：周産期に大きな問題はない。 ・生後1か月で体重4,050g（1日あたり約35gの増加）、四肢を活発に動かし固視がある：哺乳・発育・この月齢での発達はいずれも良好である。 ・体幹・四肢に2～3cmの皮疹が7個あり、写真では周囲よりも色の薄い（低色素性の）斑で、木の葉状の形をしている：いわゆる葉状白斑（ash-leaf macule、低色素斑）である。 ・父親の鼻の周囲に多数の血管線維腫：顔面血管線維腫は結節性硬化症の代表的な皮膚症状である。

診断へのプロセス

生まれつき、あるいは生後早期から多発する低色素斑をみたら、まず母斑症（神経皮膚症候群）、特に結節性硬化症を考える。さらに父親に顔面血管線維腫が多発しており、父親も結節性硬化症と考えられる。結節性硬化症は常染色体顕性（優性）遺伝であり、患児が父親から病的変異を受け継いだ可能性が高い。新生児・乳児期には顔面血管線維腫はまだ出現しておらず（通常は幼児期以降に目立ってくる）、この時期にみられる皮膚所見は葉状白斑が中心である。以上から本児は結節性硬化症と診断するのが妥当である。

設問の考え方

問われているのは、結節性硬化症が疑われる乳児の両親に対して今行うべき対応である。結節性硬化症は皮膚だけでなく脳・心臓・腎臓・肺・眼など全身に過誤腫を生じる疾患であり、年齢によって出現しやすい病変が異なる。胎児期から乳児期に最も高頻度でみられる臓器病変は心臓横紋筋腫であり、不整脈や心内腔の閉塞を起こすことがあるため、乳児期の診断時点で心エコー検査による評価が推奨される。皮疹そのものの治療や予後の説明ではなく、年齢に応じた合併症の検索を行うことが求められている。

結節性硬化症（tuberous sclerosis complex：TSC）の概要

・常染色体顕性（優性）遺伝の母斑症（神経皮膚症候群）である。原因遺伝子は TSC1（9番染色体、hamartin をコード）と TSC2（16番染色体、tuberin をコード）で、両者の産物は複合体を作ってmTOR（mammalian target of rapamycin）経路を抑制している。変異によりmTORが過剰に活性化し、全身の諸臓器に過誤腫が生じる。 ・患者の約3分の2は両親に病気のない新生（de novo）変異による孤発例であるが、本問のように親が罹患している家系例もある。 ・古典的三主徴は「てんかん発作・知的障害・顔面血管線維腫」（Vogtの三徴）であるが、すべてがそろう例は多くない。

年齢による主な病変の出現時期の目安

・胎児期～乳児期：心臓横紋筋腫、葉状白斑、皮質結節、上衣下結節 ・乳児期：てんかん（点頭てんかん〈West症候群〉が多い） ・幼児期以降：顔面血管線維腫、シャグリンパッチ、上衣下巨細胞性星細胞腫（SEGA） ・思春期以降：爪囲線維腫、腎血管筋脂肪腫の増大、肺リンパ脈管筋腫症（LAM、女性）

主な臓器病変

・皮膚：葉状白斑（低色素斑）、紙吹雪様白斑、顔面血管線維腫、前額線維性局面、シャグリンパッチ、爪囲線維腫 ・中枢神経：皮質結節、上衣下結節（石灰化を伴うことが多い）、SEGA（水頭症の原因となる）、てんかん、知的障害、自閉スペクトラム症など ・心臓：心臓横紋筋腫（多くは自然退縮） ・腎臓：腎血管筋脂肪腫（破裂出血の危険）、腎嚢胞 ・肺：LAM ・眼：網膜過誤腫

診断基準での位置づけ

国際的な臨床診断基準では、葉状白斑（直径5mm以上の低色素斑が3個以上）、顔面血管線維腫（3個以上）、心臓横紋筋腫、皮質結節、上衣下結節、SEGA、腎血管筋脂肪腫、LAM などが大症状とされ、大症状2つ以上で確定診断となる。TSC1/TSC2 の病的変異が確認されれば、それだけで確定診断となる。本児は葉状白斑7個で大症状を1つ満たしており、心エコーで横紋筋腫が見つかれば確定診断に至る。

治療

mTOR阻害薬（エベロリムスはSEGA・腎血管筋脂肪腫・LAMに、シロリムスはLAMに、シロリムス外用ゲルは顔面血管線維腫などの皮膚病変に）が用いられる。てんかんにはビガバトリン（点頭てんかん）などの抗てんかん薬を用いる。