斑は生まれつき、こぶは後から―神経線維腫症1型を「時間軸」で読み解く

問われているテーマ

神経線維腫症1型（NF1、von Recklinghausen病）の主な症候について、「何が合併するか」と「いつ出現するか（初発時期）」を正しく理解しているかを問う問題である。

NF1の基本

NF1は17番染色体長腕（17q11.2）にあるNF1遺伝子の変異による常染色体顕性（優性）遺伝性疾患で、約3,000人に1人と頻度が高い。患者の約半数は両親に病気がない新生突然変異による孤発例である。NF1遺伝子の産物ニューロフィブロミンはRasの働きを抑える腫瘍抑制因子であり、その機能が失われることで、皮膚・神経・骨などに多彩な病変が年齢とともに順に現れる。

症候の出現時期の流れ

・出生時〜乳児期：カフェオレ斑（ほぼ全例）。 ・幼児期〜学童期：雀卵斑様色素斑（腋窩・鼠径部の小さな色素斑）、視神経膠腫、虹彩小結節（Lisch結節）、神経の神経線維腫・びまん性（蔓状）神経線維腫、脊柱変形（学童期ころから）。 ・思春期以降：皮膚の神経線維腫が出現し、年齢とともに数が増える。 この時間軸を押さえれば、各選択肢の正誤を判断できる。皮膚の神経線維腫は思春期ころから、神経の神経線維腫やびまん性神経線維腫は学童期ころから出現するため、「神経線維腫は学童期以降に出現する」が正しい。

NF1の主な診断基準（国際基準に準拠）

以下のうち2項目以上でNF1と診断する。 ・カフェオレ斑6個以上（最大径が思春期前で5 mmを超える、思春期以降で15 mmを超えるもの） ・神経線維腫2個以上、またはびまん性（蔓状）神経線維腫1個以上 ・腋窩または鼠径部の雀卵斑様色素斑 ・視神経膠腫 ・虹彩小結節（Lisch結節）2個以上 ・特徴的な骨病変（蝶形骨異形成、長管骨の弯曲・偽関節など） ・第一度近親者にNF1患者がいる 2021年の改訂では、病的なNF1遺伝子変異の検出や脈絡膜異常なども項目に加えられた。日本では、カフェオレ斑と神経線維腫があれば診断できるとする実用的な基準も用いられる。

NF1の合併症

・神経系：視神経膠腫（小児）、学習障害・注意欠如多動症などの発達の問題。 ・骨：脊柱側弯、四肢骨の弯曲・偽関節、頭蓋骨・顔面骨の欠損。 ・悪性腫瘍：悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST、びまん性神経線維腫からの悪性化に注意）、褐色細胞腫、消化管間質腫瘍（GIST）、若年性骨髄単球性白血病など。 ・血管：腎動脈狭窄による高血圧、もやもや病類似の脳血管病変。

NF1とNF2の比較

・NF1：17番染色体、ニューロフィブロミン、皮膚病変（カフェオレ斑・神経線維腫）が主体、約3,000人に1人。 ・NF2：22番染色体、merlin、両側聴神経腫瘍・髄膜腫など中枢神経腫瘍が主体、皮膚病変は軽い、まれ。

治療

根本治療はなく、各症状への対症療法と定期的な経過観察が中心である。皮膚の神経線維腫は整容面の問題が大きく、外科的切除やレーザー治療が行われる。手術が困難なびまん性神経線維腫には、MEK阻害薬（セルメチニブ）が用いられるようになった。