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女児と間違われた男性の高血圧と脱力―17α-水酸化酵素欠損症を一本の線で読む

第109回医師国家試験 I問題 第65問

国試問題にチャレンジ

第109回 I問題 第65問

32歳の男性。急に身体に力が入らなくなったため救急搬送された。過去にも2，3度似たようなエピソードがあったが自然軽快したためそのままにしていた。意識は清明。脈拍84/分，整。血圧200/110 mmHg。呼吸数16/分。近位筋に強い全身筋力低下があり起きあがれない。体型はやや女性的で，幼いころは女児とよく間違われたという。血液生化学所見：Na 146 mEq/L，K 1.8 mEq/L，Cl 104 mEq/L。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.53，PaCO2 43 Torr，PaO2 87 Torr，HCO3− 35 mEq/L。カリウム含有の補液治療を受け，動けるようになった。 　最も考えられるのはどれか。

  1. a.Basedow病
  2. b.Klinefelter症候群
  3. c.アンドロゲン不応症
  4. d.原発性アルドステロン症
  5. e.先天性副腎皮質過形成（17α-hydroxylase欠損症）
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、繰り返す脱力発作を入り口に、その背景にある内分泌疾患を絞り込む問題だ。カギは「電解質と血圧の異常」と「小児期からの体型」という、一見無関係な2つの情報を一つの病気で説明できるかどうか。まず、脱力の原因から考えよう。
医学生医学生
カリウムがかなり低くて、カリウム補充で動けるようになっているので、低カリウム性周期性四肢麻痺だと思います。
ドクタードクター
いいね。意識清明で近位筋優位の脱力が反復し、K補充で改善する経過はそれに合う。では、その低カリウム血症の原因は何だろう。血圧と血液ガスの解釈がポイントだ。
医学生医学生
pHが高くてHCO3−も高いので代謝性アルカローシスですね。PaCO2は代償で少し上がっているくらいでしょうか。
ドクタードクター
その通り。若年で拡張期110 mmHgという著しい高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシスの3つがそろうと、ミネラルコルチコイド作用の過剰を考える。集合管でNaの再吸収が増え、その代わりにK＋とH＋の排泄が増えるから、体液量増加による高血圧と同時に低Kとアルカローシスが起こるんだ。Naがやや高めなのもこれで説明できる。
医学生医学生
それなら原発性アルドステロン症が一番に思い浮かびます。内分泌の講義でも、若年の高血圧と低Kはまず疑えと言われました。
ドクタードクター
鋭い反応だし、電解質と血圧だけならそれで十分説明できる。でも、もう一つの情報を忘れてはいけない。幼いころ女児とよく間違われた、女性的な体型。これは何を意味するかな。
医学生医学生
小さい頃から男性ホルモンが足りていなかった、ということでしょうか。原発性アルドステロン症では性ホルモンは関係ないですよね。
ドクタードクター
そう。ミネラルコルチコイド過剰と先天的な男性化不全を一つで説明できるのが、先天性副腎皮質過形成のうち17α-水酸化酵素欠損症なんだ。ステロイド合成経路を思い出してみよう。17α-水酸化酵素がないと何が作れなくなる？
医学生医学生
コルチゾールと、17,20-リアーゼを経由する性ホルモンですね。CBTの勉強で経路図を何度も書きました。
ドクタードクター
完璧だ。コルチゾールが作れないとACTHが増え、副腎は唯一残った経路である11-デオキシコルチコステロン、つまりDOCとコルチコステロンの合成に向かう。DOCは強いミネラルコルチコイド作用をもつから高血圧と低Kが起こる。一方でアンドロゲンが作れないため、46,XYでは胎児期から男性化が不十分になるんだ。
医学生医学生
ということは、アルドステロンも増えているんですか。
ドクタードクター
そこはよく間違えるところ。過剰になるのはDOCとコルチコステロンで、体液量が増えてレニンが抑えられるから、アルドステロン自体はむしろ低値になる。レニンもアルドステロンも低いのが特徴だ。コルチコステロンにはある程度の糖質コルチコイド作用があるので、副腎不全症状は目立たないことが多い。
医学生医学生
Basedow病も周期性四肢麻痺の原因でしたよね。若い男性に多いと聞きました。
ドクタードクター
その通りで、アジア人の若年男性の低カリウム性周期性麻痺としては頻度が高い。ただ、甲状腺中毒性周期性四肢麻痺はKが細胞内へ移動するだけで、代謝性アルカローシスや拡張期110に達するような高血圧は通常伴わない。体型も説明できないね。
医学生医学生
Klinefelter症候群やアンドロゲン不応症は、女性的な体型の説明にはなりそうです。
ドクタードクター
そう、そこは合う。Klinefelter症候群は過剰なX染色体による精巣機能低下で女性化乳房などを示しうるし、アンドロゲン不応症は受容体の異常でテストステロンが働かない。でもどちらも副腎のステロイド合成は正常だから、高血圧や低K、アルカローシスは説明できない。片方しか説明できない選択肢は除外していくのがコツだ。
医学生医学生
21-水酸化酵素欠損症とはどう違いますか。小児科の実習で、新生児マススクリーニングで見つかった子を担当しました。
ドクタードクター
いい比較だね。21-水酸化酵素欠損症は最も多い型で、アルドステロンも作れないから塩喪失、つまり低Na・高Kになり、アンドロゲンは過剰で46,XXの外性器が男性化する。17α-水酸化酵素欠損症はちょうど逆で、ミネラルコルチコイド過剰と性ホルモン欠乏。性ホルモンによる負のフィードバックがないのでLH・FSHは高値になり、骨端線が閉じにくく高身長になりやすい。46,XXでは原発性無月経や二次性徴の欠如で気付かれることが多いんだ。
医学生医学生
治療は、糖質コルチコイドでACTHを抑えればDOCが減って血圧とKも良くなる、という理屈ですね。
ドクタードクター
その通り。加えて性ホルモンを社会的性別に合わせて補充する。若年の高血圧と低Kを見たら、レニン・アルドステロンを測り、両方低ければDOC過剰や偽性アルドステロン症、Liddle症候群などを考える。そして二次性徴や体型の情報まで目を配ることが大切だ。

まとめ

繰り返す脱力が低カリウム血症によるもので、高血圧と代謝性アルカローシスを伴う場合は、ミネラルコルチコイド作用の過剰を考えます。そこに小児期からの男性化不全（女性的な体型）が加われば、コルチゾールと性ホルモンの合成が障害され、ACTH増加によってDOC・コルチコステロンが過剰となる17α-水酸化酵素欠損症が最も考えられます。本症ではレニンもアルドステロンも低値でLH・FSHは高値となり、原発性アルドステロン症は性ホルモン異常を、Basedow病は代謝性アルカローシスや著明な高血圧を、Klinefelter症候群やアンドロゲン不応症は電解質異常を説明できない点で区別できます。治療は糖質コルチコイドと性ホルモンの補充であり、ステロイド合成経路を図として理解しておくことが、先天性副腎皮質過形成の各病型を整理する土台になります。

解答・解説

正解はeです

所見の整理

・32歳の男性。急に全身の力が入らなくなり救急搬送された。過去にも2〜3回同様の発作があり、自然に回復している。 ・意識は清明で、筋力低下は近位筋に強い。 ・血圧200/110 mmHgと若年者としては著しい高血圧である。 ・体型がやや女性的で、幼少期には女児とよく間違われた（男性化が不十分な状態が小児期から続いている）。 ・血清K 1.8 mEq/Lと高度の低カリウム血症、Naは146 mEq/Lとやや高め。 ・動脈血ガスはpH 7.53、HCO3− 35 mEq/Lで代謝性アルカローシスである（PaCO2 43 TorrはHCO3−上昇に対する呼吸性代償として矛盾しない）。 ・カリウムを含む輸液で動けるようになった。

診断へのプロセス

1．脱力の原因：意識障害を伴わない発作性・反復性の脱力が、K補充で改善していることから、低カリウム血症による周期性四肢麻痺と考えられる。 2．低カリウム血症の原因：高血圧＋低カリウム血症＋代謝性アルカローシスの組み合わせは、ミネラルコルチコイド作用の過剰を示す。ミネラルコルチコイドは腎の集合管でNaの再吸収を促し、代わりにK＋とH＋の排泄を増やすため、体液量増加による高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシスが同時に起こる。軽度の高ナトリウム血症もこれに合う。 3．女性的な体型との関連：ミネラルコルチコイド過剰と、小児期からの男性化不全（性ホルモン不足）を一つの疾患で説明できるのは、先天性副腎皮質過形成のうち17α-水酸化酵素（17α-hydroxylase）欠損症である。 この酵素が欠けると、コルチゾールと性ホルモン（アンドロゲン、エストロゲン）が作れない。コルチゾール不足によりACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が増え、副腎は唯一残された経路である11-デオキシコルチコステロン（DOC）とコルチコステロンの合成に向かう。DOCは強いミネラルコルチコイド作用をもつため、高血圧と低カリウム血症が生じる。一方で、アンドロゲンが作れないため、染色体が46,XYの男性では胎児期から男性化が不十分となり、女性的な外観になる。

設問への考え方

低カリウム血症をきたす疾患の中から、「高血圧＋代謝性アルカローシス」と「先天的な性腺ホルモン不足（女性的体型）」の両方を説明できるものを選ぶ。片方しか説明できない選択肢は除外できる。

選択肢考察

  1. ×a.  Basedow病

    誤り。Basedow病などの甲状腺中毒症では、K＋が細胞内へ急速に移動して低カリウム血症性周期性麻痺（甲状腺中毒性周期性四肢麻痺）を起こすことがあり、アジア人の若年男性に多い。実際、成人男性の低カリウム性周期性麻痺の原因として頻度が高い。しかし、この場合の低カリウム血症は体内のKの偏りによるもので、ミネラルコルチコイド過剰による代謝性アルカローシスは伴わず、拡張期血圧が110 mmHgに達するような高血圧も通常みられない。また幼少期からの女性的体型は説明できない。

  2. ×b.  Klinefelter症候群

    誤り。Klinefelter症候群は47,XXYなど過剰なX染色体をもつ男性で、小さく硬い精巣、無精子症、高身長、女性化乳房、体毛の減少など、精巣機能低下（高ゴナドトロピン性性腺機能低下症）による女性的体型を示しうる。しかし、副腎ステロイド合成には異常がないため、高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシスは説明できない。

  3. ×c.  アンドロゲン不応症

    誤り。アンドロゲン不応症は、X染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の異常により、46,XYで精巣があり、テストステロンも正常〜高値であるにもかかわらず、その作用が及ばない疾患である。完全型では外見は女性で、乳房は発達するが（テストステロンから変換されたエストロゲンによる）、腋毛・陰毛は乏しい。不完全型ではさまざまな程度の男性化不全となり、女性的体型は説明できる。しかし副腎のステロイド合成は正常なので、高血圧や低カリウム血症、代謝性アルカローシスは生じない。

  4. ×d.  原発性アルドステロン症

    誤り。原発性アルドステロン症は、副腎腺腫や両側副腎過形成からアルドステロンが自律的に過剰分泌される疾患で、高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、低カリウム性周期性麻痺を起こしうるため、本例の電解質・血圧の異常は説明できる。しかし性ホルモンの合成には影響しないため、幼少期から女児と間違われるほどの女性的体型は説明できない。

  5. ○e.  先天性副腎皮質過形成（17α-hydroxylase欠損症）

    正しい。17α-水酸化酵素（CYP17A1遺伝子がコードし、17,20-リアーゼ活性も併せもつ）の欠損により、コルチゾールと副腎・性腺の性ホルモンの合成が障害される。コルチゾール低下に反応したACTH増加で、酵素を必要としない経路のDOCとコルチコステロンが過剰に作られ、DOCのミネラルコルチコイド作用によって高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシスが生じる。増えた体液量によりレニンは抑制され、アルドステロン自体はむしろ低値となる。また、性ホルモンが作れないため、46,XYでは外性器を含む男性化が不十分となり、思春期にも二次性徴が乏しい。本例の高血圧・低カリウム性周期性麻痺と小児期からの女性的体型をすべて説明できる。なお、コルチコステロンにはある程度の糖質コルチコイド作用があるため、副腎不全症状は目立たないことが多い。

副腎皮質ステロイド合成経路と酵素欠損

コレステロール → プレグネノロン → プロゲステロン → 11-デオキシコルチコステロン（DOC）→ コルチコステロン → アルドステロン（ミネラルコルチコイド系） プレグネノロン／プロゲステロン →（17α-水酸化酵素）→ 17α-ヒドロキシプレグネノロン／17α-ヒドロキシプロゲステロン → 11-デオキシコルチゾール → コルチゾール（グルココルチコイド系） 17α-ヒドロキシプレグネノロン／17α-ヒドロキシプロゲステロン →（17,20-リアーゼ）→ DHEA／アンドロステンジオン → テストステロン → エストロゲン（性ホルモン系）

主な先天性副腎皮質過形成の比較

・21-水酸化酵素欠損症（最多、約90%）：コルチゾール・アルドステロン低下。塩喪失（低Na・高K）、副腎不全。アンドロゲン過剰で46,XXの外性器男性化。新生児マススクリーニングで17α-ヒドロキシプロゲステロン高値として発見される。 ・11β-水酸化酵素欠損症：DOC過剰で高血圧・低K。アンドロゲン過剰で男性化。 ・17α-水酸化酵素欠損症：DOC・コルチコステロン過剰で高血圧・低K・代謝性アルカローシス。性ホルモン欠乏で46,XYは男性化不全（女性型外性器のこともある）、46,XXは原発性無月経・二次性徴欠如。性ホルモンによる負のフィードバックがないためLH・FSHは高値。骨端線が閉じにくく高身長になりやすい。思春期の二次性徴欠如や若年高血圧で気付かれることが多い。 ・リポイド過形成症（StAR異常など）：全ステロイドの合成低下。塩喪失、46,XYでも女性型外性器。

17α-水酸化酵素欠損症の治療

糖質コルチコイドの補充によりACTHを抑えると、DOC過剰が是正されて血圧・Kが改善する。性ホルモンは社会的性別に合わせて補充する。46,XYで女性として養育される場合は、腹腔内などにある精巣の扱いも検討する。

低カリウム血症＋高血圧の鑑別（レニン・アルドステロンでの整理）

・レニン高値・アルドステロン高値：腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍、悪性高血圧 ・レニン低値・アルドステロン高値：原発性アルドステロン症 ・レニン低値・アルドステロン低値：17α-／11β-水酸化酵素欠損症（DOC過剰）、偽性アルドステロン症（甘草・グリチルリチン）、Cushing症候群、Liddle症候群、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群 ・高血圧を伴わない低カリウム血症＋代謝性アルカローシス：Bartter症候群、Gitelman症候群、利尿薬、嘔吐

POINT

・発作性脱力＋高度の低K血症 → 低カリウム性周期性四肢麻痺を考え、原因を探す。 ・高血圧＋低K血症＋代謝性アルカローシス → ミネラルコルチコイド作用過剰。 ・これに小児期からの性ホルモン欠乏（46,XYの男性化不全、46,XXの原発性無月経）が加わる → 17α-水酸化酵素欠損症。 ・17α-水酸化酵素欠損症ではDOC・コルチコステロンが増え、レニンもアルドステロンも低値。LH・FSHは高値。 ・治療は糖質コルチコイド補充と性ホルモン補充。 ・Basedow病の周期性麻痺は若年男性に多いが、代謝性アルカローシスや著明な拡張期高血圧は伴わない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。