縮れた髪が語る銅の欠乏―セルロプラスミン低値の乳児で考えるMenkes病

所見の整理

・1歳1か月の男児。 ・体重増加不良、筋力低下、発達の遅れ（1歳を過ぎても寝返りができない。寝返りは通常生後5〜6か月ころに獲得する）があり、先天代謝異常が疑われている。 ・呼吸器感染症を繰り返している。 ・血清セルロプラスミンが低値である。

診断へのプロセス

セルロプラスミンは肝臓で合成される銅結合蛋白で、血清中の銅の大部分（約9割以上）はこれに結合して存在する。鉄を2価から3価に酸化するフェロキシダーゼ活性ももつ。乳幼児でセルロプラスミンが低くなる代表的な先天代謝異常は、銅代謝異常症であるWilson病とMenkes病である。 Wilson病は肝臓から胆汁中への銅排泄が障害されて銅が体内に蓄積する疾患で、症状が出るのは通常3歳以降であり、肝障害が先行し、神経症状は学童期後半〜思春期以降に現れることが多い。1歳の時点で重い発達遅滞と筋力低下をきたすことはまずない。 一方、Menkes病は腸管からの銅吸収と組織への銅輸送が障害されて全身が銅欠乏になる疾患で、伴性（X連鎖）劣性遺伝のため男児に発症し、生後2〜3か月ころからけいれん、筋緊張低下、発達の停止・退行が目立ってくる。銅を必要とする酵素の働きが低下するため、毛髪の異常、低体温、骨粗鬆症、易感染性なども生じる。 乳児期からの重い発達遅滞、筋力低下、反復感染、男児、セルロプラスミン低値という組み合わせからMenkes病と考えられる。

設問への考え方

Menkes病で特徴的な身体所見を選ぶ。Menkes病の最も有名な所見は、銅依存性酵素の障害による毛髪の異常（縮れ毛、kinky hair）である。他の選択肢は、Wilson病や脂質蓄積症などほかの代謝異常症の所見として整理しておく。

Menkes病の概要

・原因：X染色体長腕（Xq21.1）にある銅輸送ATPase遺伝子（ATP7A）の異常。伴性（X連鎖）劣性遺伝で、ほぼ男児に発症する。 ・病態：ATP7Aは腸管上皮細胞から血中へ銅を送り出したり、細胞内で銅を酵素に供給したりする。その障害により、腸管からの銅吸収が低下し、銅は腸管上皮内に滞留する。血液脳関門を越えた脳への銅輸送も障害され、全身、とくに脳が銅欠乏となる。 ・銅依存性酵素の低下と症状の対応 　シトクロムcオキシダーゼ（ミトコンドリアの呼吸鎖）→ 神経変性、けいれん、筋緊張低下 　リシルオキシダーゼ（コラーゲン・エラスチンの架橋）→ 血管の蛇行（脳血管の屈曲蛇行）、膀胱憩室、骨粗鬆症、皮膚・関節の弛緩 　チロシナーゼ（メラニン合成）→ 皮膚・毛髪の色素低下 　ドパミンβ水酸化酵素（ノルアドレナリン合成）→ 低体温、自律神経症状 　ケラチン架橋に関わる酵素 → 縮れ毛（pili torti） ・臨床像：生後2〜3か月ころからけいれん、発達の停止・退行、筋緊張低下、哺乳不良と体重増加不良、低体温。特徴的な顔貌（ふっくらした頬）と縮れ毛。硬膜下血腫や骨幹端の変化がみられ、虐待と誤認されることがある。肺炎などの感染を繰り返しやすい。 ・検査：血清銅・セルロプラスミンの低値（ただし新生児期は生理的に低いため解釈に注意）。頭部MRIで脳萎縮、硬膜下液貯留、MRAで脳血管の蛇行。 ・治療：ヒスチジン銅の皮下注射。経口の銅は腸管で吸収されないため無効である。神経症状が出そろう前、できれば新生児期に開始するほど効果が期待できる。無治療では多くが幼児期までに死亡する。

Wilson病との比較

・Wilson病：ATP7B遺伝子（13番染色体）、常染色体劣性。肝臓から胆汁への銅排泄と、セルロプラスミンへの銅の組み込みが障害される。銅が肝臓、脳（大脳基底核）、角膜、腎臓に蓄積する。肝障害、錐体外路症状、精神症状、Kayser-Fleischer輪、溶血性貧血。血清セルロプラスミン低値、尿中銅増加。治療は銅キレート薬（D-ペニシラミン、トリエンチン）と亜鉛製剤、低銅食。 ・Menkes病：ATP7A遺伝子、X連鎖劣性。全身の銅欠乏。乳児期発症の神経変性と縮れ毛。治療はヒスチジン銅の注射。 ・両者とも血清セルロプラスミンが低いが、銅が「過剰」か「欠乏」かが正反対である。