痛む手足、出ない汗、腰の小さな赤い点―母方の家系が語るFabry病

所見の整理

・28歳の女性。小学5年生頃（10〜11歳）から運動時の手足の痛み（四肢末端痛）と、暑くても汗をかきにくい（低汗症）という症状が続いている。 ・昨年初めて蛋白尿を指摘され、今回も尿蛋白1＋。尿潜血は陰性で、尿素窒素・クレアチニンは正常（腎機能はまだ保たれている）。 ・下背部から臀部にかけて小型の紫紅色丘疹がある。 ・家族歴：母と弟にも原因不明の手足の痛みがある。母の兄は透析を受けており、50歳で突然死している。 ・血圧は正常、電解質（Na、K、Cl）も正常範囲。

診断へのプロセス

小児期から始まる四肢末端の痛みは、細い末梢神経（小径線維）が傷害されることで起こる神経障害性疼痛を思わせる。発汗低下も自律神経（汗腺を支配する交感神経の小径線維）の障害で説明でき、両者を同時に説明できる疾患は限られる。そこへ蛋白尿（腎障害）と、下背部・臀部の紫紅色丘疹（被角血管腫：皮膚の小血管が拡張し表面が角化した病変で、「水着でおおわれる部位」に好発する）が加わる。 家族歴をみると、母・弟に同様の症状があり、母方の伯父（母の兄）は透析に至る腎不全と50歳での突然死（心筋障害による不整脈などが疑われる）をきたしている。母方の男性が重症化している点は、X染色体連鎖遺伝の家系として矛盾しない。 以上の四肢末端痛、低汗症、被角血管腫、腎障害、母系の家族歴をすべて満たすのは、ライソゾーム酵素α-ガラクトシダーゼAの欠損によって糖脂質が全身の細胞に蓄積するFabry病である。

女性例であることについて

Fabry病はX連鎖性遺伝であるが、女性のヘテロ接合体（保因者）でも、X染色体の不活化の偏りなどにより症状が出ることがまれではない。女性例では男性に比べて症状が軽く、発症が遅いことが多い。本例はこの典型である。

Fabry病の概要

・遺伝形式：X連鎖性遺伝（GLA遺伝子の変異）。男性ヘミ接合体は重症化しやすく、女性ヘテロ接合体も多くが何らかの症状を示す。 ・病態：ライソゾーム酵素α-ガラクトシダーゼAの活性低下により、その基質であるGb3（グロボトリアオシルセラミド）などの糖脂質が全身の細胞に蓄積する。スフィンゴ脂質代謝異常症の一つ。

病型

・古典型：主に男性で、小児期から四肢末端痛、低汗症、被角血管腫、角膜混濁（渦巻き状角膜混濁）などが出現し、成人期に腎・心・脳血管障害へ進行する。 ・遅発型（亜型）：酵素活性がある程度残っており、成人期以降に心障害（心型）や腎障害（腎型）が主体となって発見される。原因不明の左室肥大の中に本症が含まれることがあり、スクリーニングの対象となる。

主な症状・所見

・神経：四肢末端痛（発作的な激痛であるFabryクリーゼを含む）、低汗症・無汗症（暑さや運動に弱い）、消化管症状（腹痛・下痢） ・皮膚：被角血管腫（下腹部、臀部、陰部、大腿など） ・眼：渦巻き状角膜混濁 ・腎：蛋白尿から始まり、進行すると腎不全に至る。腎生検の電子顕微鏡で、糸球体上皮細胞（ポドサイト）などに層状の封入体（ゼブラ小体、ミエリン様小体）を認め、光学顕微鏡ではポドサイトの空胞化（泡沫状変化）がみられる。 ・心：左室肥大、伝導障害・不整脈、心不全（突然死の原因となる） ・脳：若年性脳梗塞 ・その他：難聴、耳鳴り

診断

血漿・白血球・培養線維芽細胞でのα-ガラクトシダーゼA活性測定、GLA遺伝子解析。補助的に血漿・尿中のGb3や血漿lyso-Gb3を測定する。女性は酵素活性が正常域のことがあり、遺伝子検査が重要である。

治療

・酵素補充療法（アガルシダーゼ アルファ、アガルシダーゼ ベータなどの点滴静注） ・シャペロン療法（ミガラスタット：特定の変異をもつ患者で、異常酵素の立体構造を安定させて活性を回復させる経口薬） ・対症療法：疼痛に対する抗てんかん薬（カルバマゼピンなど）、腎保護のためのACE阻害薬・ARB、心・腎合併症への治療

発汗障害をきたす主な疾患

Fabry病、糖尿病性ニューロパチー、Horner症候群（患側顔面）、全身性強皮症、Sjögren症候群、先天性無痛無汗症、特発性後天性全身性無汗症など。