その一手を決めるのは遺伝子―進行肺腺癌でEGFRを調べる理由

正解はbです

選択肢考察

1. ×a.  BCR-ABL

   9番染色体と22番染色体の相互転座t(9;22)によって生じるフィラデルフィア（Ph）染色体上の融合遺伝子である。恒常的に活性化したチロシンキナーゼを作り、慢性骨髄性白血病（CML）のほぼ全例と、一部の急性リンパ性白血病（Ph陽性ALL）にみられる。イマチニブなどのBCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬の標的であるが、肺腺癌の治療方針決定には用いない。

2. ○b.  EGFR

   EGFRは細胞表面の受容体型チロシンキナーゼで、変異により恒常的に活性化すると癌細胞の増殖・生存シグナルが持続する。肺腺癌ではエクソン19欠失変異やエクソン21のL858R点変異が代表的で、アジア人・女性・非喫煙者に多い。変異陽性例ではゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブなどのEGFR-TKIが高い奏効率を示し、殺細胞性抗癌薬より無増悪生存期間を延長するため第一選択となる（現在は第3世代のオシメルチニブが初回治療の中心で、第1世代・第2世代薬の耐性機序であるT790M変異にも有効）。EGFR-TKIの主な副作用は皮疹（ざ瘡様皮疹）、下痢、肝障害、爪囲炎、そして致死的となりうる間質性肺炎である。EGFR変異は薬の効果を予測する指標（効果予測因子）であり、進行肺腺癌では治療前に必ず検索する。

3. ×c.  HER2

   HER2（ERBB2）はEGFRと同じHERファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。乳癌や胃癌では遺伝子増幅・蛋白過剰発現がトラスツズマブなど抗HER2薬の適応判定に用いられ、治療方針決定に不可欠である。出題当時、肺腺癌では治療方針決定に必須の遺伝子とはされていなかった。ただし現在は、肺癌の一部（約2〜4%）にみられるHER2遺伝子変異に対してトラスツズマブ デルクステカンが承認され、肺癌の遺伝子検査の対象に含まれるようになっている。

4. ×d.  KRAS

   RAS蛋白はEGFRの下流でシグナルを伝える分子で、KRAS変異があるとEGFRより下流が恒常的に活性化する。大腸癌では、RAS（KRAS・NRAS）変異陽性例に抗EGFR抗体薬（セツキシマブ、パニツムマブ）が無効であるため、投与前に変異の有無を調べることが必須である。出題当時、肺癌ではKRAS変異に対する有効な薬剤がなく、治療方針決定に必須の遺伝子ではなかった。なお現在は、KRAS G12C変異陽性の非小細胞肺癌（既治療例）に対してソトラシブが承認されており、肺癌でも検索対象となっている。

5. ×e.  VHL

   VHL（von Hippel-Lindau）遺伝子は3番染色体短腕にある癌抑制遺伝子で、低酸素誘導因子（HIF）の分解に関わる。異常があるとHIFが蓄積し、血管内皮増殖因子（VEGF）などが過剰に作られる。孤発性の腎淡明細胞癌の多くでこの遺伝子の不活化がみられ、生殖細胞系列変異はフォン・ヒッペル・リンドウ病（網膜・小脳の血管芽腫、腎細胞癌、褐色細胞腫、膵嚢胞などを生じる）の原因となる。肺腺癌の治療方針決定には用いない。