寛解から7年後の血尿―シクロホスファミドが残した「膀胱の宿題」
第109回医師国家試験 D問題 第58問
国試問題にチャレンジ
50歳の女性。職場の健康診断で血尿を指摘され来院した。9年前に顕微鏡的多発血管炎と診断され，プレドニゾロンとシクロホスファミドとを2年間内服した。顕微鏡的多発血管炎は寛解し，この7年間はプレドニゾロンとシクロホスファミドとを服用していない。頻尿，排尿時痛および残尿感はない。尿所見：蛋白（±），潜血3＋，沈渣に赤血球30～50/1視野，赤血球円柱と白血球とを認めない。 まず施行すべき検査はどれか。2つ選べ。
- a.尿培養
- b.尿細胞診
- c.血清IgA測定
- d.膀胱内視鏡検査
- e.尿中β2-マイクログロブリン測定
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
赤血球円柱や有意な蛋白尿、尿中白血球を伴わない無症候性血尿は非糸球体性・非感染性の出血を示唆し、中年以降ではまず膀胱癌をはじめとする尿路上皮癌を除外する必要があります。シクロホスファミドは代謝産物アクロレインによって急性期に出血性膀胱炎、晩期に膀胱癌を起こし、膀胱癌のリスクは投与終了後も長年続きます。膀胱癌を疑ったら、まず非侵襲的で特異度の高い尿細胞診と、腫瘍を直接観察できる膀胱内視鏡検査を組み合わせて行い、上部尿路の画像評価やTURBTによる病理診断へと進みます。尿培養は尿路感染症、血清IgAはIgA腎症、尿中β2-マイクログロブリンは近位尿細管障害を疑うときの検査です。血尿の由来を見極め、既往の治療歴から晩期合併症を想起する姿勢は、日常診療で見逃しを防ぐ基本となります。
解答・解説
正解はb, dです
所見の整理
・50歳女性。健康診断で血尿を指摘された無症候性の血尿である（頻尿・排尿時痛・残尿感といった膀胱刺激症状はない）。 ・尿潜血3＋、沈渣で赤血球30〜50/1視野（HPF：強拡大1視野）と明らかな顕微鏡的血尿がある（一般に5個/HPF以上で血尿と判断する）。 ・尿蛋白は（±）にとどまり、赤血球円柱を認めない。白血球も認めない。 ・9年前に顕微鏡的多発血管炎（MPA）と診断され、プレドニゾロンとシクロホスファミドを2年間内服した。7年間は服用しておらず寛解している。
鑑別のプロセス
血尿を見たら、まず糸球体性（腎炎など）か非糸球体性（尿路の腫瘍・結石・炎症など）かを考える。 ・糸球体性を示唆する所見は、赤血球円柱、有意な蛋白尿、変形赤血球である。本例では赤血球円柱がなく蛋白尿もごく軽度であり、MPAの再燃（壊死性半月体形成性糸球体腎炎）やIgA腎症などの腎炎は考えにくい。 ・尿中白血球がなく膀胱刺激症状もないため、細菌性膀胱炎などの尿路感染症も否定的である。 ・残るのは尿路（腎盂・尿管・膀胱）からの出血であり、中年以降の無症候性血尿ではまず尿路上皮癌を除外しなければならない。 ・さらに本例にはシクロホスファミドの内服歴がある。シクロホスファミドの代謝産物アクロレインは尿中に排泄されて膀胱粘膜を傷害し、急性期には出血性膀胱炎を、長期的には膀胱癌を引き起こす。膀胱癌のリスクは累積投与量に依存し、投与終了後も長年にわたって持続する。内服中止から7年経過していても、膀胱癌の可能性を十分に考える必要がある。
設問の考え方
膀胱癌を疑った場合にまず行うのは、非侵襲的で異型細胞（癌細胞）の有無を見る尿細胞診と、膀胱内腔を直接観察して腫瘍の有無・部位・形態を確認できる膀胱内視鏡検査（膀胱鏡）である。これに加え、上部尿路の評価として超音波検査やCTウログラフィーも行うが、選択肢の中で「まず」行うべきものは尿細胞診と膀胱内視鏡検査である。
選択肢考察
- ×a. 尿培養
尿培養は尿路感染症の原因菌を同定し、薬剤感受性を調べるための検査である。本例は尿沈渣で白血球を認めず、頻尿・排尿時痛・残尿感といった膀胱炎の症状も発熱もないため、細菌感染を疑う根拠に乏しい。シクロホスファミドによる出血性膀胱炎も非感染性の化学的炎症である。したがって最初に行う検査ではない。
- ○b. 尿細胞診
尿中に剥がれ落ちた尿路上皮の細胞を顕微鏡で観察し、癌細胞の有無を調べる検査である。採尿だけで行え、侵襲がないため、膀胱癌などの尿路上皮癌を疑ったときに最初に行う検査の一つである。特異度が高く、陽性であれば癌の存在を強く示唆する。特に異型度の高い癌や上皮内癌（CIS）の検出に優れる一方、低異型度の乳頭状癌では感度が低いため、陰性でも癌は否定できず、膀胱内視鏡検査と組み合わせて評価する。
- ×c. 血清IgA測定
血清IgAは、IgA腎症を疑うときに参考にする検査である（IgA腎症の約半数で315 mg/dL以上に上昇する）。IgA腎症は糸球体性血尿を来し、赤血球円柱や蛋白尿、変形赤血球を伴うことが多い。本例は赤血球円柱がなく蛋白尿もごく軽度で、糸球体疾患を示唆する所見に乏しい。加えてシクロホスファミド内服歴から膀胱癌をまず除外すべき状況であり、優先度は低い。
- ○d. 膀胱内視鏡検査
尿道から内視鏡を挿入して膀胱内を直接観察する検査で、膀胱癌の診断において最も重要である。腫瘍の有無、数、大きさ、形態（乳頭状か非乳頭状か）、部位を確認でき、出血性膀胱炎による粘膜の発赤・出血との鑑別も可能である。軟性膀胱鏡を用いれば外来で局所麻酔下に行える。尿細胞診で陰性となりやすい低異型度の腫瘍も見つけられるため、尿細胞診と併せて行う。確定診断と深達度評価は経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）による病理検査で行う。
- ×e. 尿中β2-マイクログロブリン測定
β2-マイクログロブリンは低分子蛋白で、糸球体で自由に濾過されたのち近位尿細管でほぼすべて再吸収される。そのため尿中で増加している場合は近位尿細管障害（Fanconi症候群、薬剤性腎障害、カドミウム中毒、間質性腎炎など）を示唆する。本例の血尿の原因検索、特に膀胱癌の診断には役立たない。
血尿の鑑別の手順
・肉眼的血尿か顕微鏡的血尿か、症候性か無症候性かを確認する。 ・糸球体性血尿：変形赤血球、赤血球円柱、蛋白尿を伴う。IgA腎症、ANCA関連血管炎による急速進行性糸球体腎炎、菲薄基底膜病、Alport症候群など。 ・非糸球体性血尿：赤血球の形は均一。腫瘍（腎細胞癌、腎盂・尿管癌、膀胱癌、前立腺癌）、結石、感染症、出血性膀胱炎、ナットクラッカー現象など。 ・40歳以上、喫煙歴、化学物質（芳香族アミン）への職業曝露、シクロホスファミド投与歴、骨盤部放射線照射歴などは尿路上皮癌の危険因子であり、無症候性血尿であっても積極的に精査する。
シクロホスファミドと膀胱障害
・シクロホスファミドはナイトロジェンマスタード系のアルキル化薬で、悪性腫瘍のほか、ANCA関連血管炎、ループス腎炎などの重症自己免疫疾患に用いられる。 ・肝で代謝されて生じるアクロレインが尿中に排泄され、膀胱粘膜を傷害する。 ・急性期の副作用：出血性膀胱炎。予防として大量輸液による尿量確保、頻回の排尿、メスナ（アクロレインと結合して無毒化する）の併用がある。 ・晩期の副作用：膀胱癌（累積投与量に依存し、投与終了後何年も経って発症しうる）、骨髄異形成症候群・二次性白血病、不妊（性腺機能障害）。 ・同じオキサザホスホリン系のイホスファミドも同様の膀胱毒性をもつ。
膀胱癌の診断の流れ
尿細胞診と膀胱内視鏡検査 → 超音波検査・CTウログラフィーで上部尿路の評価 → TURBTで組織診断と深達度（筋層浸潤の有無）の評価 → 筋層浸潤癌ではCT・MRIなどで病期診断。膀胱癌の大部分は尿路上皮癌であり、無症候性肉眼的血尿が典型的な初発症状である。
POINT
・赤血球円柱や蛋白尿を伴わず、白血球もない無症候性血尿では、尿路上皮癌（特に膀胱癌）を最初に除外する。 ・シクロホスファミドはアクロレインにより出血性膀胱炎と膀胱癌を起こす。膀胱癌は投与終了後も長期間リスクが続く。 ・膀胱癌を疑ったら、まず尿細胞診と膀胱内視鏡検査を行う。 ・尿細胞診は特異度が高いが、低異型度癌では感度が低い。 ・血清IgAはIgA腎症、尿中β2-マイクログロブリンは近位尿細管障害、尿培養は尿路感染症を疑うときの検査である。