痛み止めが腎臓を壊したとき―関節リウマチの「つなぎ」に選ぶ一手

所見の整理

本例は「関節の病態」と「腎臓の病態」の2つに分けて考えると整理しやすい。 〈関節の病態〉 ・半年前から、右示指・中指の中手指節（MCP）関節、左示指の近位指節間（PIP）関節、左環指MCP関節に腫脹と疼痛があり、1か月前から両側手関節にも広がっている。手の小関節を中心とする多発関節炎である。 ・リウマトイド因子（RF）80 IU/mL（基準上限の4倍）、抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）245 U/mL と、ともに高力価陽性である。抗CCP抗体は関節リウマチ（RA）に特異度の高い自己抗体である。 ・手のエックス線で骨びらんを認め、すでに関節破壊が始まっている。 ・2010年ACR/EULAR（米国リウマチ学会/欧州リウマチ学会）分類基準に当てはめると、小関節6か所（4～10か所）3点、RF・抗CCP抗体の高力価陽性3点、CRP異常1点、6週以上の持続1点で計8点となり、6点以上を満たすので関節リウマチと判断できる。 〈腎臓の病態〉 ・2週前から非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を内服し、3日前から発熱と乏尿が出現した。 ・2週間で5 kgの体重増加と両下腿浮腫があり、体液貯留を示す。 ・尿素窒素86 mg/dL、クレアチニン6.6 mg/dL、K 5.2 mEq/L、尿酸高値と、腎機能が急激に低下しており、急性腎障害（AKI）である。 ・尿蛋白は1＋と軽度で、ネフローゼ症候群を示すほどではない。 ・尿沈渣で白血球円柱を認める。白血球円柱は、尿細管の中で白血球が円柱の形に固められたもので、腎実質（特に尿細管間質）に炎症があることを示す。 ・NSAIDsを中止すると解熱し、6日目にはクレアチニンが3.0 mg/dLまで改善した。

診断へのプロセス

NSAIDsの開始と腎障害の出現、中止と改善が時間的に対応しており、薬剤性腎障害が強く疑われる。NSAIDsによる腎障害には、①プロスタグランジン合成阻害で腎血流が低下して起こる腎前性腎障害・急性尿細管壊死、②急性尿細管間質性腎炎（ATIN、薬剤に対するアレルギー反応）、③ネフローゼ症候群（微小変化型が多い）などがある。本例は尿蛋白が軽度でネフローゼは否定的である。発熱・CRP上昇・白血球円柱を伴っている点は、単なる血流低下による急性尿細管壊死では説明しにくく、薬剤性の急性尿細管間質性腎炎が最も考えやすい（確定には腎生検が必要）。 以上より、診断は「関節リウマチ」と「NSAIDsによる急性尿細管間質性腎炎」である。

設問の考え方

問われているのは、NSAIDsを中止して腎機能が改善しつつあるものの、関節痛が悪化した「現時点」での治療薬である。条件は、①腎機能がまだ十分に回復していない（クレアチニン3.0 mg/dL）状態で安全に使えること、②関節リウマチの炎症と痛みを速やかに抑えられること、である。副腎皮質ステロイドは、腎機能に依存せず関節炎を速やかに鎮め、さらに急性間質性腎炎の回復を早める効果も期待できるため、両方の病態に有利に働く。

急性尿細管間質性腎炎（ATIN）

・尿細管と間質に炎症細胞（リンパ球、好酸球など）が浸潤し、急性腎障害をきたす病態である。糸球体病変が主体ではないため、尿蛋白は軽度（多くは1 g/日未満）にとどまることが多い。 ・原因の大部分は薬剤性で、抗菌薬（β-ラクタム系など）、NSAIDs、プロトンポンプ阻害薬などが代表的である。そのほか感染症や、ぶどう膜炎を伴う尿細管間質性腎炎（TINU症候群）、Sjögren症候群、IgG4関連疾患などの全身性疾患でも起こる。 ・古典的には発熱、皮疹、関節痛、好酸球増多（アレルギーの徴候）がみられるが、すべてがそろうことは少ない。NSAIDsによるものでは、これらアレルギー症状が目立たないことも多い。 ・検査：白血球尿、白血球円柱、尿中好酸球、尿中β2-ミクログロブリンやNAGの上昇（尿細管障害マーカー）、腎腫大、ガリウムシンチグラフィでの腎集積など。確定診断は腎生検による。 ・治療：原因薬の中止が最も重要である。中止後も腎機能の回復が不十分な場合、副腎皮質ステロイドを用いる。ステロイドが腎機能回復を早めるとされる一方、長期的な腎予後への効果については一定の見解がない。

NSAIDsによる腎障害の整理

・腎血流低下（腎前性）・急性尿細管壊死：プロスタグランジンによる輸入細動脈拡張が阻害されることによる。高齢者、脱水、心不全、利尿薬・ACE阻害薬併用時に起こりやすい。 ・急性尿細管間質性腎炎：アレルギー性機序。 ・ネフローゼ症候群：微小変化型や膜性腎症。 ・その他：高K血症、Na・水貯留（浮腫、高血圧）、長期使用による鎮痛薬腎症（腎乳頭壊死）。

関節リウマチの薬物治療の原則

・診断後できるだけ早くメトトレキサートを中心とする抗リウマチ薬（DMARDs）を開始し、寛解を目指す。メトトレキサートは腎排泄性であり、腎機能障害では減量または禁忌となる。 ・効果不十分例には生物学的製剤（抗TNF-α製剤、抗IL-6受容体抗体、CTLA4-Igなど）やJAK阻害薬を追加する。投与前に結核・B型肝炎などのスクリーニングを行う。 ・副腎皮質ステロイドは速効性の抗炎症薬として、DMARDsの効果が出るまでの短期間などに補助的に用い、できるだけ早く減量・中止を目指す。 ・NSAIDsは症状緩和のみで関節破壊を抑制しない。

2010年ACR/EULAR分類基準（6点以上で関節リウマチ）

・罹患関節：大関節1か所 0点、大関節2～10か所 1点、小関節1～3か所 2点、小関節4～10か所 3点、小関節を含む11か所以上 5点 ・血清学的検査（RF、抗CCP抗体）：いずれも陰性 0点、いずれかが低値陽性 2点、いずれかが高値陽性（基準上限の3倍超） 3点 ・急性期反応物質（CRP、赤沈）：いずれも正常 0点、いずれかが異常 1点 ・症状の持続期間：6週未満 0点、6週以上 1点