腎不全の糖尿病患者に「血糖を下げる薬」は危険？―SU薬が禁忌になる理由と保存期腎不全の治療の柱
第108回医師国家試験 I問題 第67問
国試問題にチャレンジ
58歳の男性。倦怠感と歩行時の息切れとを主訴に来院した。20年前に糖尿病を指摘されたが治療は受けていない。5年前から蛋白尿，2年前から高血圧を認めていた。母親が糖尿病である。意識は清明。身長170 cm，体重68 kg。脈拍96/分，整。血圧168/96 mmHg。眼瞼結膜は貧血様である。Ⅱ/Ⅵの収縮期心雑音を認める。両側の下胸部にcoarse cracklesを聴取する。下腿に浮腫を認める。尿所見：蛋白2＋，糖（－），沈渣に赤血球1～4 / 1視野。血液所見：赤血球270万，Hb 8.0 g/dL，Ht 25％，白血球7,200，血小板12万。血液生化学所見：総蛋白6.4 g/dL，アルブミン3.2 g/dL，フェリチン85 ng/mL（基準20～120），尿素窒素58 mg/dL，クレアチニン5.1 mg/dL，尿酸9.5 mg/dL，空腹時血糖140 mg/dL，HbA1c（NGSP）7.2％（基準4.6～6.2），総コレステロール190 mg/dL，Na 140 mEq/L，K 5.5 mEq/L，Cl 111 mEq/L，Ca 8.0 mg/dL，P 5.5 mg/dL，Fe 80 μg/dL，総鉄結合能〈TIBC〉300 μg/dL（基準290～390）。動脈血ガス分析（room air）：pH 7.34，PaCO2 35 Torr，PaO2 92 Torr，HCO3－ 16.5 mEq/L。腹部超音波検査で両腎の大きさは正常である。 この患者に対する治療薬として適切でないのはどれか。
- a.ループ利尿薬
- b.カルシウム拮抗薬
- c.スルホニル尿素薬
- d.エリスロポエチン
- e.炭酸水素ナトリウム
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
長期の糖尿病に蛋白尿、高血圧、腎機能低下が順に続く経過は糖尿病性腎症の典型であり、末期には腎性貧血、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、体液過剰などの合併症を伴います。治療は、体液過剰にループ利尿薬、降圧に腎機能やK値に影響しにくいカルシウム拮抗薬、腎性貧血にエリスロポエチン製剤などのESA、代謝性アシドーシスに炭酸水素ナトリウムを用いるのが柱です。一方、スルホニル尿素薬は腎排泄の低下による蓄積と、インスリン分解・腎糖新生の低下が重なって遷延性低血糖を招くため、重篤な腎機能障害では禁忌で、血糖管理はインスリンが基本となります。腎性貧血下ではHbA1cが低めに出やすいことや、メトホルミンもeGFR 30未満で禁忌であることもあわせて押さえておきましょう。腎機能に応じて薬を選び直す視点は、高齢化と糖尿病性腎臓病の増加が進む日常診療で欠かせない基本です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・20年来の未治療糖尿病、5年前から蛋白尿、2年前から高血圧という経過である。糖尿病の罹病期間が長く、蛋白尿が先行し、その後高血圧・腎機能低下へ進んでいるのは糖尿病による腎障害（糖尿病性腎症）の典型的な自然経過である。尿沈渣の赤血球は1～4/視野とほぼ正常で、糸球体腎炎を積極的に疑う所見はない。腹部超音波で腎のサイズが保たれている点も、糖尿病性腎症（萎縮しにくい）に合致する。 ・腎機能：尿素窒素58 mg/dL、クレアチニン5.1 mg/dLで、推算糸球体濾過量（eGFR）はおおよそ10 mL/分/1.73 m2と高度に低下している（CKD G5、糖尿病性腎症病期分類では第4期〔腎不全期〕に相当）。 ・電解質：K 5.5 mEq/Lの高カリウム血症、P 5.5 mg/dLの高リン血症、Ca 8.0 mg/dLの低カルシウム血症、尿酸9.5 mg/dLの高尿酸血症があり、いずれも腎不全による排泄障害やビタミンD活性化障害を反映している。 ・酸塩基平衡：pH 7.34、HCO3－ 16.5 mEq/Lで代謝性アシドーシスがあり、PaCO2 35 Torrと呼吸性に代償されている。 ・貧血：Hb 8.0 g/dL。MCV（Ht÷赤血球数）は約93 fLで正球性である。フェリチン85 ng/mL、トランスフェリン飽和度（Fe÷TIBC）は約27％で鉄欠乏はない。腎機能低下に伴うエリスロポエチン産生低下による腎性貧血と考えられる。 ・体液過剰：労作時息切れ、両下肺のcoarse crackles、下腿浮腫、高血圧（168/96 mmHg）があり、腎不全に伴う水・Na貯留とそれによるうっ血（肺うっ血・心不全）がある。収縮期心雑音は貧血による機能性雑音の可能性がある。 ・血糖：空腹時血糖140 mg/dL、HbA1c 7.2％と、未治療にしてはそれほど高くない。腎不全ではインスリンの腎での分解が減り、腎での糖新生も低下するため、血糖が下がりやすくなる（いわゆるburn-out diabetes）。また腎性貧血があると赤血球寿命の短縮によりHbA1cは実際より低く出やすい。
診断
糖尿病性腎症による保存期末期の慢性腎不全で、腎性貧血、代謝性アシドーシス、高カリウム血症、体液過剰（肺うっ血・浮腫）、高血圧を合併している状態である。
設問の考え方
治療は、体液過剰の是正、降圧、腎性貧血の是正、アシドーシスの補正、そして低血糖を起こさない安全な血糖管理が柱となる。選択肢の中で、高度腎機能低下で薬物が蓄積し重篤な遷延性低血糖を起こす危険があり、使用すべきでない薬を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. ループ利尿薬
適切である。本例には肺うっ血と下腿浮腫があり、体液過剰の是正が必要である。ループ利尿薬（フロセミドなど）はヘンレループ上行脚のNa-K-2Cl共輸送体を阻害する強力な利尿薬で、GFRが高度に低下した状態でも効果が得られる（サイアザイド系はGFR低下例では効果が乏しい）。尿中へのK排泄を促すため、高カリウム血症の是正にも役立つ。降圧にも寄与する。
- ×b. カルシウム拮抗薬
適切である。本例は168/96 mmHgの高血圧があり、降圧は腎障害の進行抑制と心血管合併症の予防に重要である。糖尿病合併CKDではACE阻害薬やARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）が第一選択となるが、本例のように高度腎機能低下と高カリウム血症（K 5.5 mEq/L）がある場合は、これらの新規開始で腎機能悪化や高カリウム血症の増悪を招くおそれがあり慎重を要する。カルシウム拮抗薬は腎機能やK値に影響しにくく、腎排泄への依存も少ないため、腎不全患者でも使いやすい降圧薬である。
- ○c. スルホニル尿素薬
適切でない。スルホニル尿素（SU）薬は膵β細胞に作用し、血糖値にかかわらずインスリン分泌を促す薬である。SU薬やその活性代謝物の多くは腎から排泄されるため、高度の腎機能低下では体内に蓄積して作用が遷延する。さらに腎不全ではインスリン自体の腎での分解も低下し、腎での糖新生も減るため、重篤で遷延する低血糖を起こしやすい。このため重篤な腎機能障害ではSU薬は禁忌とされる。本例のようなeGFR約10の患者では、血糖管理はインスリンを基本とし、用量調節不要なDPP-4阻害薬（リナグリプチンなど）なども選択肢となる。
- ×d. エリスロポエチン
適切である。本例の貧血は正球性で、鉄欠乏を認めず（フェリチン85 ng/mL、トランスフェリン飽和度約27％）、腎機能低下によるエリスロポエチン産生不足が原因の腎性貧血と考えられる。赤血球造血刺激因子製剤（ESA：エリスロポエチン製剤やダルベポエチンなど）の投与で是正する。貧血の改善は倦怠感や息切れの軽減、心負荷の軽減にもつながる。近年はHIF-PH阻害薬（低酸素誘導因子の分解を抑えて内因性エリスロポエチン産生を促す経口薬）も使用される。
- ×e. 炭酸水素ナトリウム
適切である。腎不全では酸の排泄とHCO3－の再生が障害され代謝性アシドーシスとなる（本例HCO3－ 16.5 mEq/L）。慢性的なアシドーシスは骨からのCa溶出、筋蛋白の異化亢進、高カリウム血症の助長、腎障害進行の促進などをもたらすため、経口の炭酸水素ナトリウム（重曹）で補正する（HCO3－ 22 mEq/L以上を目安とすることが多い）。ただし本例のように浮腫や高血圧がある場合は、Na負荷による体液過剰の増悪に注意し、ループ利尿薬の併用や量の調整が必要である。
糖尿病性腎症（糖尿病性腎臓病）の病期分類
日本の糖尿病性腎症病期分類は、尿中アルブミン（または尿蛋白）とeGFRで分ける。 ・第1期（正常アルブミン尿期）：尿中アルブミン30 mg/gCr未満 ・第2期（微量アルブミン尿期）：30～299 mg/gCr ・第3期（顕性アルブミン尿期）：300 mg/gCr以上、または持続性蛋白尿0.5 g/gCr以上 ・第4期（GFR高度低下・末期腎不全期、旧称：腎不全期）：eGFR 30 mL/分/1.73 m2未満（アルブミン尿の程度は問わない） ・第5期（腎代替療法期）：透析・腎移植中 なお近年は、典型的経過をとらない例（アルブミン尿を伴わずGFRが低下する例など）も含めて「糖尿病性腎臓病（DKD）」という概念が用いられている。
腎機能低下時の糖尿病治療薬
・インスリン：腎不全でも使用可能で基本となるが、腎でのインスリン分解が減るため必要量は減少することが多く、低血糖に注意して調節する。 ・スルホニル尿素薬、速効型インスリン分泌促進薬の一部：重篤な腎障害では遷延性低血糖の危険があり禁忌または慎重投与。 ・ビグアナイド薬（メトホルミン）：乳酸アシドーシスの危険があり、eGFR 30未満では禁忌。 ・DPP-4阻害薬：多くは減量で使用でき、リナグリプチン、テネリグリプチンは用量調節不要。 ・SGLT2阻害薬：高度腎機能低下例では血糖降下作用は乏しいが、腎保護・心保護目的で使用されることがある（透析導入後などは適応外）。
保存期慢性腎不全の主な合併症と治療
・体液過剰・高血圧：食塩制限、ループ利尿薬、降圧薬（ACE阻害薬・ARB、カルシウム拮抗薬など） ・腎性貧血：ESA、HIF-PH阻害薬。鉄欠乏があれば鉄補充 ・代謝性アシドーシス：炭酸水素ナトリウム ・高カリウム血症：K制限、陽イオン交換樹脂やK吸着薬、アシドーシス補正、ループ利尿薬 ・高リン血症・低カルシウム血症（CKD-MBD）：P制限、リン吸着薬、活性型ビタミンD製剤 ・高尿酸血症：尿酸生成抑制薬（腎機能に応じた用量調整） ・これらで管理困難な尿毒症症状、治療抵抗性の体液過剰・高カリウム血症・アシドーシスは透析導入の適応となる。
腎不全時の血糖指標の注意
腎性貧血やESA投与下では赤血球寿命が短縮・幼若赤血球が増加するため、HbA1cは実際の血糖より低値に出やすい。グリコアルブミンが参考になる。
POINT
・長期の糖尿病→蛋白尿→高血圧→腎機能低下という経過は糖尿病性腎症を示す。 ・腎不全ではSU薬は蓄積とインスリン分解低下により遷延性低血糖を起こすため禁忌。血糖管理はインスリンが基本。 ・保存期腎不全の管理：体液過剰にループ利尿薬、降圧にカルシウム拮抗薬などを用い、腎性貧血にESA、代謝性アシドーシスに炭酸水素ナトリウムを使う。 ・腎性貧血は正球性で鉄欠乏を伴わない（フェリチン・トランスフェリン飽和度を確認）。