妊娠後期に腫れる下垂体―ACTHが先に落ちたら「腺腫」より「炎症」を疑え
第108回医師国家試験 A問題 第34問
国試問題にチャレンジ
36歳の女性。分娩後の頭痛と視野障害を主訴に来院した。妊娠28週ころから頭痛，30週から左眼の視野障害が出現した。多尿や多飲はない。身長165 cm，体重62 kg。脈拍76/分，整。血圧118/74 mmHg。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。対面法による視野検査により両耳側に欠損を認める。尿所見：比重1.024，蛋白（－），糖（－）。血液生化学所見：AST 33 IU/L，ALT 17 IU/L，クレアチニン0.6 mg/dL，血糖92 mg/dL，総コレステロール124 mg/dL，Na 140 mEq/L，K 3.8 mEq/L，Cl 104 mEq/L，アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉18 U/L（基準8.3～21.4），TSH 0.15 μU/mL（基準0.2～4.0），FT4 0.74 ng/dL（基準0.8～2.2），ACTH 11.4 pg/mL（基準60以下），コルチゾール1.8 μg/dL（基準5.2～12.6），GH 2.7 ng/mL（基準5以下），IGF-Ⅰ 164 ng/mL（基準112～271），プロラクチン25.4 ng/mL（基準15以下）。免疫血清学所見：CRP 0.3 mg/dL，抗サイログロブリン抗体24 U/mL（基準0.3以下）。頭部単純MRIのT1強調矢状断像（A）と頭部造影MRIのT1強調冠状断像（B）を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.髄膜腫
- b.下垂体腺腫
- c.頭蓋咽頭腫
- d.サルコイドーシス
- e.リンパ球性下垂体炎
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
妊娠後期から産後の女性に、頭痛・両耳側半盲といった腫瘤の圧迫症状と下垂体前葉機能低下が現れ、MRIで下垂体と下垂体柄が一体となってびまん性に腫大し均一に造影されれば、リンパ球性下垂体炎（前葉炎）を考えます。下垂体腺腫ではACTHが最後まで保たれやすいのに対し、下垂体炎ではACTH分泌低下が早期から目立つこと、橋本病など自己免疫疾患の合併が多いこと、プロラクチンは軽度上昇にとどまることが鑑別の手がかりです。頭蓋咽頭腫は嚢胞と石灰化、髄膜腫はdural tail sign、サルコイドーシスは他臓器病変を伴うのが典型で、分娩時大出血後のSheehan症候群では下垂体はむしろ萎縮します。副腎不全では尿崩症が隠れることがあり、補充療法は副腎皮質ホルモンを先に、甲状腺ホルモンを後に行うのが原則です。ホルモン値を「負のフィードバックが働いているか」で読み解く姿勢は、下垂体疾患全般の診断に欠かせません。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・36歳女性。妊娠28週頃から頭痛、30週から視野障害が出現し、分娩後に受診した。症状は妊娠後期に始まっており、分娩時の大量出血を契機とするSheehan症候群（分娩後下垂体壊死）とは時間経過が合わない。 ・対面法で両耳側の視野欠損：両耳側半盲は視交叉の正中部の圧迫で生じる典型的な視野障害で、トルコ鞍部から鞍上部へ伸びる病変を示唆する。 ・多尿・多飲はなく、尿比重1.024と尿は濃縮されている。Naも正常。 ・内分泌検査： TSH 0.15 μU/mLと低値、FT4 0.74 ng/dLも低値 → TSHが上がるべき状況で低いので、下垂体性（中枢性）甲状腺機能低下症である。 コルチゾール1.8 μg/dLと著明に低値なのに、ACTHは11.4 pg/mLと基準範囲内にとどまる → 本来ならACTHが著増するはずであり、ACTHの分泌が不適切に低い下垂体性副腎皮質機能低下症（続発性副腎不全）である。 GH 2.7 ng/mL、IGF-Ⅰ 164 ng/mLは基準範囲内で、GH過剰（先端巨大症）はない。 プロラクチン25.4 ng/mLと軽度高値。 ・抗サイログロブリン抗体陽性：自己免疫性甲状腺炎（橋本病）の存在を示し、自己免疫疾患の素因がうかがわれる。 ・ACE 18 U/Lは基準範囲内で、CRPもほぼ陰性。 ・画像：頭部単純MRI T1強調矢状断像（A）では下垂体が腫大し、腫大した下垂体柄とともに鞍上部へ伸び出して視交叉の方向へ達している。頭部造影MRI T1強調冠状断像（B）では、腫大した下垂体と肥厚した下垂体柄が一体となって、比較的均一に強く造影されている。嚢胞や石灰化を思わせる所見はない。
診断へのプロセス
妊娠後期から分娩後の女性に、頭痛・視野障害（腫瘤による圧迫症状）と、ACTH・TSHを中心とする下垂体前葉機能低下が出現し、MRIで下垂体と下垂体柄がびまん性に腫大して均一に造影される。さらに橋本病を合併し、プロラクチンは軽度上昇にとどまる。これらはリンパ球性下垂体炎（自己免疫機序で下垂体にリンパ球が浸潤する炎症性疾患）の典型像である。 鑑別としては、トルコ鞍部腫瘍（非機能性下垂体腺腫、プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫、鞍結節部髄膜腫、胚細胞腫、Rathke嚢胞）や肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、IgG4関連疾患など）が挙がる。下垂体腺腫では前葉機能はGH・ゴナドトロピンから障害されACTHは比較的保たれやすいのに対し、本例のようにACTH分泌低下が目立つのは下垂体炎を示唆する特徴である。 なお、多尿がないのは尿崩症を否定する根拠にはならない。腎臓で水を排泄するにはコルチゾールが必要であり、副腎皮質機能低下があると抗利尿ホルモン（ADH、バソプレシン）欠乏による多尿が表に出にくい（仮面尿崩症、masked DI）。副腎皮質ホルモンを補充した後に多尿が顕在化することがあるため注意が必要である。
選択肢考察
- ×a. 髄膜腫
トルコ鞍近傍に生じる髄膜腫（鞍結節部髄膜腫など）は中年以降の女性に多く、視神経を圧迫して視力・視野障害をきたす。しかし視機能障害は一側性に始まることが多く、下垂体機能低下はきたしにくい。下垂体柄を圧迫すればドパミンによる抑制が弱まり軽度の高プロラクチン血症を生じうるが、本例のような著明なACTH・TSH分泌低下は説明しにくい。画像では硬膜に広く付着し（dural tail signを伴うことがある）、正常下垂体とは境界明瞭な腫瘤として均一に強く造影されるのが典型で、下垂体と下垂体柄が一体となって腫大する本例の所見とは異なる。
- ×b. 下垂体腺腫
下垂体腺腫はトルコ鞍部腫瘍で最も多く、鞍上部へ伸展すれば両耳側半盲や下垂体機能低下をきたすため、症状は本例と重なる。しかし腺腫による前葉機能低下はGH、ゴナドトロピン、TSHの順に起こり、ACTHは最後まで保たれやすいのが一般的で、ACTH低下が前面に出る本例とは合わない。画像上も、腺腫は正常下垂体より造影効果が弱い腫瘤として描出されることが多く、下垂体柄の肥厚を伴って全体が均一に造影される本例とは異なる。またプロラクチノーマであれば、鞍上部へ伸展するほどの大きさ（マクロ腺腫）ではプロラクチンは通常著明高値（おおむね200 ng/mL以上）となる。本例の25.4 ng/mLという軽度上昇は、下垂体柄の障害によるドパミン抑制の低下や産後・授乳期の生理的上昇で説明でき、プロラクチノーマは考えにくい。GH・IGF-Ⅰも正常で機能性腺腫を示す所見はない。
- ×c. 頭蓋咽頭腫
頭蓋咽頭腫はRathke嚢の遺残上皮から発生する良性腫瘍で、組織学的には重層扁平上皮からなる。小児期（5〜14歳頃）と中高年（50〜70歳代頃）の二峰性に好発する。鞍上部を中心に発生し、視野障害、下垂体機能低下、中枢性尿崩症、小児では成長障害をきたす。画像では分葉状の嚢胞と石灰化（特に小児のエナメル上皮腫型で多い）を伴うことが特徴で、下垂体は腫瘍の下方に圧排されて別に認められることが多い。本例の画像は嚢胞や石灰化を伴わず、下垂体と下垂体柄自体がびまん性に腫大して均一に造影されており、頭蓋咽頭腫の所見とは異なる。妊娠後期〜産後の発症や橋本病の合併も頭蓋咽頭腫を示唆しない。
- ×d. サルコイドーシス
サルコイドーシスは全身に非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成する原因不明の疾患で、両側肺門リンパ節腫脹（BHL）、ぶどう膜炎（霧視・視力低下）、皮膚病変、心病変などが代表的である。神経サルコイドーシスとして視床下部・下垂体柄に肉芽腫を生じると、中枢性尿崩症や下垂体機能低下、下垂体柄の肥厚をきたしうるため、画像上はリンパ球性下垂体炎との鑑別対象となる。しかし神経病変は全体の一部にとどまり、通常は肺や眼など他臓器の病変を伴う。本例ではそうした所見の記載がなく、活動性の指標となる血清ACEも基準範囲内であり、サルコイドーシスは考えにくい。
- ○e. リンパ球性下垂体炎
リンパ球性下垂体炎は、自己免疫機序により下垂体にリンパ球・形質細胞が浸潤して炎症を起こし、下垂体の腫大と機能低下をきたす疾患である。前葉を主に侵すリンパ球性下垂体前葉炎は妊娠後期から産後の女性に好発し、本例の発症時期と一致する。腫大した下垂体が視交叉を圧迫して頭痛・両耳側半盲をきたし、前葉機能低下ではACTH分泌低下が早期から高頻度にみられる点が下垂体腺腫と異なる（本例もACTH・TSH低下が明らか）。下垂体柄の障害によりプロラクチンは軽度上昇することが多い。橋本病などほかの自己免疫疾患の合併が多く、本例の抗サイログロブリン抗体陽性もこれに合う。MRIでは下垂体と下垂体柄がびまん性・対称性に腫大し、均一に強く造影される。後葉や下垂体柄まで炎症が及ぶと中枢性尿崩症を合併し、T1強調像で後葉の高信号（bright spot）が消失することがあるが、本例では副腎不全のために尿崩症が隠れている可能性もある。以上の臨床経過・内分泌所見・画像所見から最も考えられる診断である。確定診断には下垂体生検でリンパ球浸潤・下垂体細胞の破壊・線維化を証明する。
リンパ球性下垂体炎の分類
・リンパ球性下垂体前葉炎：前葉が主体。妊娠後期〜産後の女性に多い。下垂体前葉機能低下（特にACTH分泌低下）、下垂体腫大による頭痛・視野障害。 ・リンパ球性漏斗下垂体後葉炎：下垂体柄（漏斗）と後葉が主体。性差は少ない。中枢性尿崩症で発症することが多い。 ・リンパ球性汎下垂体炎：前葉・後葉の両方が障害される。 近年は、免疫チェックポイント阻害薬（特に抗CTLA-4抗体）による下垂体炎（ACTH単独欠損をきたしやすい）やIgG4関連下垂体炎なども注目されている。
診断の考え方
主な症候として、下垂体腫瘍に類似した症状（頭痛、視力・視野障害など）と、下垂体機能低下症に類似した症状（倦怠感、食欲不振、無月経・乳汁分泌異常、多尿など）がある。検査では、前葉ホルモンの基礎値や刺激試験での分泌反応の低下（尿崩症合併例ではADH分泌低下）と、画像での下垂体・下垂体柄の腫大と均一な造影増強が重要である。確定診断は下垂体生検によるが、臨床的には経過や画像所見を総合して診断することも多い。
治療
・ホルモン補充：副腎皮質ホルモン（ヒドロコルチゾン）を最優先に補充する。副腎不全が残ったまま甲状腺ホルモンを先に補充すると、代謝亢進によりコルチゾール需要が増えて副腎クリーゼを誘発しうるため、必ず副腎皮質ホルモンから開始し、その後に甲状腺ホルモンを補充する。尿崩症にはデスモプレシンを用いる。 ・圧迫症状が強い場合は大量の副腎皮質ステロイドを用い、無効例や診断が確定しない例では手術（生検・減圧）を検討する。自然に縮小する例もある。
分娩前後の下垂体機能低下の鑑別
・Sheehan症候群：分娩時の大量出血とショックにより、妊娠で腫大した下垂体が虚血壊死に陥る。分娩後の乳汁分泌不全や無月経で気づかれることが多く、慢性期の画像では下垂体は萎縮し、トルコ鞍が空虚にみえる（empty sella）。 ・リンパ球性下垂体前葉炎：妊娠後期〜産後に発症し、画像では下垂体が腫大する。 ・妊娠中は正常でも下垂体が生理的に腫大（主にプロラクチン分泌細胞の過形成）するが、視野障害や前葉機能低下はきたさない。
トルコ鞍部病変の画像の特徴（整理）
・下垂体腺腫：正常下垂体より造影効果が弱い腫瘤。大きい腺腫は鞍隔膜部でくびれた雪だるま状の形態を示すことがある。 ・頭蓋咽頭腫：鞍上部中心、嚢胞と石灰化。 ・鞍結節部髄膜腫：硬膜付着部をもつ均一に強く造影される腫瘤、dural tail sign。 ・Rathke嚢胞：造影されない嚢胞。 ・リンパ球性下垂体炎：下垂体と下垂体柄の対称性腫大、均一な強い造影、下垂体柄の肥厚。
POINT
・妊娠後期〜産後の女性＋下垂体腫大による頭痛・視野障害＋下垂体前葉機能低下 → リンパ球性下垂体前葉炎を考える。 ・下垂体炎ではACTH分泌低下が早期から目立つ（腺腫ではGH・ゴナドトロピンから障害され、ACTHは保たれやすい）。 ・MRIでは下垂体と下垂体柄が対称性に腫大し、均一に強く造影される。 ・橋本病など自己免疫疾患の合併が多い。プロラクチンは軽度上昇することが多い（マクロプロラクチノーマなら通常200 ng/mL以上）。 ・副腎不全があると尿崩症が隠れる（仮面尿崩症）。ステロイド補充後の多尿に注意する。 ・補充療法は副腎皮質ホルモンから先に行い、その後に甲状腺ホルモンを補充する。