「留め具」が外れた赤血球―GPIアンカー欠損から読み解く発作性夜間ヘモグロビン尿症

発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria）は、造血幹細胞に後天的に生じた遺伝子変異を原因とする、補体介在性の血管内溶血を特徴とする疾患である。

病態の要点

X染色体上にあるPIG-A遺伝子は、GPI（グリコシルホスファチジルイノシトール）アンカーの合成に必要な酵素をコードしている。GPIアンカーは、さまざまな蛋白質を細胞膜の外側につなぎとめる「留め具」の役割をもつ糖脂質である。造血幹細胞でPIG-A遺伝子に体細胞変異が起こり、その変異クローンが骨髄内で拡大すると、そこから生まれる赤血球・白血球・血小板はGPIアンカー型蛋白を膜上に発現できなくなる。 GPIアンカー型蛋白には、補体による細胞傷害から自己の細胞を守る補体制御因子であるCD55（DAF: 崩壊促進因子）とCD59（MIRL/HRF: 膜侵襲複合体の形成を抑える因子）が含まれる。これらを欠いた赤血球は補体の攻撃に無防備となり、補体が活性化されるたびに血管内で壊される。

臨床像と検査所見の考え方

血管内で赤血球が壊れると、遊離したヘモグロビンがハプトグロビンと結合して消費され（血清ハプトグロビン低下）、処理能力を超えたヘモグロビンは腎から尿中へ排泄される（ヘモグロビン尿）。睡眠中の相対的なアシドーシスで補体が活性化しやすいことなどから、早朝尿が赤〜黒褐色となるのが名称の由来である（実際には常に溶血している例も多い）。 本症は自己抗体による溶血ではないため、直接Coombs試験は陰性である。一方、補体に対する感受性の亢進を調べるHam試験（酸性化血清試験）や砂糖水試験は陽性となる。現在の確定診断は、フローサイトメトリーで赤血球・顆粒球のCD55・CD59欠損細胞（PNH型血球）を検出することで行われる。 本問は、この病態（GPIアンカー欠損→補体感受性亢進→血管内溶血）から各検査所見を論理的に導けるかを問うている。

血管内溶血と血管外溶血

溶血の場によって、所見に違いが生じる。 ・共通してみられる所見: 貧血、網赤血球増加、LDH上昇、間接ビリルビン上昇（黄疸）、血清ハプトグロビン低下、尿中ウロビリノゲン増加 ・血管内溶血に特徴的: ヘモグロビン血症、ヘモグロビン尿、ヘモジデリン尿 ・血管外溶血に特徴的: 脾腫（主に脾臓のマクロファージで赤血球が処理されるため）、胆石（ビリルビン結石） 代表的な血管内溶血: PNH、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、寒冷凝集素症（冷式AIHA）、G6PD欠損症の溶血発作、赤血球破砕症候群（血栓性微小血管症、人工弁など）、不適合輸血 代表的な血管外溶血: 遺伝性球状赤血球症、温式AIHA、サラセミア、ピルビン酸キナーゼ欠損症

PNHの三大徴候

1. 補体介在性の血管内溶血（ヘモグロビン尿、溶血性貧血） 2. 血栓症: 特に肝静脈（Budd-Chiari症候群）、門脈・腸間膜静脈、脳静脈など通常まれな部位の静脈血栓が特徴で、主要な死因の一つである。 3. 骨髄不全: 再生不良性貧血と密接に関連し、再生不良性貧血の経過中にPNH型血球が出現したり、PNHから再生不良性貧血に移行したりする（AA-PNH症候群）。まれに骨髄異形成症候群や急性白血病へ移行する。

PNHの検査所見

・溶血所見（LDH著増、ハプトグロビン低下、網赤血球増加など） ・直接Coombs試験陰性 ・Ham試験、砂糖水試験陽性 ・フローサイトメトリーによるCD55・CD59欠損血球の検出（確定診断） ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコア低値（NAPもGPIアンカー型蛋白であるため） ・慢性的な尿中への鉄喪失による鉄欠乏を合併しうる

治療

補体C5に対するモノクローナル抗体（エクリズマブ、ラブリズマブ）が溶血と血栓症を強力に抑える。補体活性化を阻害する薬であるため、髄膜炎菌感染症のリスクが高まり、投与前に髄膜炎菌ワクチンの接種が必要である。近年はC3阻害薬（ペグセタコプラン）や補体第二経路の阻害薬（イプタコパンなど）も用いられる。根治療法は同種造血幹細胞移植である。溶血発作時の対症療法、輸血、血栓症の予防・治療、鉄欠乏への鉄補充なども行われる。