StudyMed医師国家試験

ペルオキシダーゼが染まらない芽球―急性リンパ性白血病の寛解導入を組み立てる

第106回医師国家試験 D問題 第54問

国試問題にチャレンジ

第106回 D問題 第54問

27歳の女性。咳と呼吸困難とを主訴に来院した。1週前から前胸部の圧迫感を自覚していた。2日前から息苦しくなり,昨日から咳が出始めた。自宅近くの医療機関を受診したところ,胸部エックス線写真の異常所見を指摘され,精査のために紹介されて受診した。既往歴に特記すべきことはない。体温36.8℃。脈拍96/分,整。血圧110/64 mmHg。呼吸数20/分。SpO2 95%(room air)。口腔内に点状出血斑を認める。眼瞼結膜は貧血様である。呼吸音は左胸部で減弱している。右肋骨弓下に肝を3 cm触知する。血液所見:赤血球308万,Hb 9.2 g/dL,Ht 28%,白血球24,000,血小板2.2万。胸部エックス線写真(A),骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本(B)及びペルオキシダーゼ染色標本(C)を別に示す。  治療として適切なのはどれか。2つ選べ。

第106回 D問題 第54問の問題画像
  1. a.アドリアマイシンの投与
  2. b.胸部放射線照射
  3. c.全トランス型レチノイン酸の投与
  4. d.プレドニゾロンの投与
  5. e.リツキシマブの投与

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、血球の異常と骨髄の染色標本から急性白血病の系統を見極め、そのうえで初期治療を選ぶ問題だ。ポイントは「芽球がペルオキシダーゼに染まるかどうか」と「白血病は全身の病気である」という2点。まず血液所見から、何が起きていると考えるかな。
医学生医学生
貧血と血小板減少があるのに白血球だけ増えています。骨髄が何かに占拠されている感じがします。
ドクタードクター
その通り。正常な赤血球や血小板がつくれなくなり、異常な細胞だけが増えている。口腔内の点状出血は血小板減少、眼瞼結膜の蒼白は貧血、肝腫大は腫瘍細胞の浸潤を反映していると考えられる。造血器腫瘍、特に急性白血病をまず疑う状況だね。
医学生医学生
臨床実習で血液内科を回ったとき、「汎血球減少っぽいのに白血球だけ高いときは芽球を探せ」と言われました。
ドクタードクター
いい教えだね。骨髄血のMay-Giemsa染色では、核が大きく細胞質が狭い、顆粒に乏しい均一な芽球が一面に増えている。Auer小体は見当たらない。そしてペルオキシダーゼ染色では、芽球はほぼすべて陰性だ。視野に1個だけ茶色く染まる細胞があるけれど、これは残っている正常の好中球系細胞で、染色がうまくいっている証拠になる。
医学生医学生
MPOは骨髄系の顆粒に含まれる酵素なので、陽性率3%未満ならリンパ系、つまり急性リンパ性白血病ですね。
ドクタードクター
正解。FAB分類の基準どおりだ。ただ、AMLでも最未分化型や巨核芽球性ではMPO陰性になるから、確定にはフローサイトメトリーで表面マーカーを調べる。B系ならCD19やCD79a、T系ならCD3やCD7、未熟性の指標としてTdTを見る。
医学生医学生
胸部エックス線で左が白っぽく見えて、呼吸音も左で減弱しています。これも白血病と関係ありますか。
ドクタードクター
左胸水を示唆する所見で、白血病細胞の胸膜や縦隔への浸潤で起こりうる。若年者で胸部病変を伴うと、前縦隔腫瘤をつくりやすいT細胞性ALLも鑑別に挙がるけれど、写真だけでは病型は決められない。大事なのは、今回の治療選択はB系でもT系でも変わらないということだ。
医学生医学生
胸に病変があるなら、胸部放射線照射も効きそうに思えてしまいます。
ドクタードクター
そこが落とし穴だね。ALLは骨髄・血液全体に広がる全身性疾患だから、治療の基本は全身に効く多剤併用化学療法。胸水や胸部の病変も化学療法でよく改善するので、初期治療で局所照射をする意味は乏しい。放射線は中枢神経浸潤や移植前の全身照射など、限られた場面で使う。
医学生医学生
では、正解はALLの寛解導入に使う薬ですね。プレドニゾロンとアドリアマイシンでしょうか。
ドクタードクター
その通り。ALLの寛解導入は、ステロイド、ビンクリスチン、アントラサイクリン系、L-アスパラギナーゼ、シクロホスファミドの組み合わせが代表的だ。ステロイドはリンパ系腫瘍細胞にアポトーシスを誘導する中心的な薬で、アドリアマイシン、つまりドキソルビシンはDNAにインターカレートしてトポイソメラーゼIIを阻害するアントラサイクリン系薬。ダウノルビシンを使うレジメンが多いけれど、hyper-CVAD療法のようにドキソルビシンを使うものもある。
医学生医学生
薬理の講義でアントラサイクリンは累積投与量依存の心毒性が有名だと習いました。
ドクタードクター
よく覚えているね。投与前後の心機能評価は必須だ。では全トランス型レチノイン酸はどうだろう。
医学生医学生
急性前骨髄球性白血病の分化誘導療法の薬なので、MPO陰性の今回には合いません。
ドクタードクター
そう。APLはt(15;17)でPML::RARA融合遺伝子ができて分化が止まった状態で、芽球はMPO強陽性、Auer小体が束になったfaggot cellが見られ、DICを合併しやすい。今回とは正反対の像だね。リツキシマブはどうかな。
医学生医学生
CD20に対する抗体なので、B細胞リンパ腫向けですよね。T細胞性なら効かないし、表面マーカーもまだ分かっていません。
ドクタードクター
その理解でいい。成人のB細胞性ALLでCD20陽性なら化学療法に併用することもあるけれど、マーカーが不明な段階で標準的に選ぶ薬ではない。最後に臨床の注意点をまとめておこう。腫瘍量の多い白血病では治療開始直後に腫瘍崩壊症候群が起こりやすいから、十分な輸液と、アロプリノールやラスブリカーゼを併用する。
医学生医学生
高カリウム血症や高尿酸血症、急性腎障害に注意ということですね。
ドクタードクター
そう。さらにALLはAMLより中枢神経再発が多いので、メトトレキサートなどの髄腔内投与による予防が必須だ。寛解導入、地固め、維持療法と長期に続き、維持療法では6-メルカプトプリンとメトトレキサートの内服を続ける。成人ではPhiladelphia染色体陽性例が少なくなく、その場合はイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬を併用する。縦隔腫瘤を伴う例では、鎮静や全身麻酔で気道が閉塞する危険がある点も覚えておこう。
医学生医学生
MPO染色で系統を決めて、ALLなら全身化学療法、Ph陽性ならTKI追加、そして髄注も忘れない、という流れで整理します。

まとめ

貧血・血小板減少に白血球増加を伴い、骨髄で顆粒に乏しい均一な芽球が増殖し、ペルオキシダーゼ陽性率が3%未満であれば急性リンパ性白血病(ALL)を考え、表面マーカーで確定と病型分類を行います。ALLは全身性疾患であり、初期治療はプレドニゾロンなどのステロイド、ビンクリスチン、アドリアマイシン(ドキソルビシン)などのアントラサイクリン系、L-アスパラギナーゼ、シクロホスファミドを組み合わせた多剤併用寛解導入療法です。胸水や縦隔病変があっても局所放射線照射は初期治療の基本ではなく、ATRAは急性前骨髄球性白血病、リツキシマブはCD20陽性B細胞腫瘍の薬です。治療開始時の腫瘍崩壊症候群対策、中枢神経浸潤予防の髄注、Ph陽性例へのチロシンキナーゼ阻害薬併用も重要です。白血病の系統判定から治療薬選択までを一続きで理解することが、血液疾患の診療の基礎になります。

解答・解説

正解はa, dです

所見の整理

・27歳女性。1週前から前胸部の圧迫感、2日前から呼吸困難、昨日から咳と、短期間で症状が進んでいる。 ・発熱はなく、SpO2 95%と軽い低下がある。左胸部で呼吸音が減弱している。 ・口腔内の点状出血(血小板減少による出血傾向)、眼瞼結膜の貧血(貧血)、肝腫大(右肋骨弓下3 cm)がある。 ・血液所見:Hb 9.2 g/dLの貧血、血小板2.2万/μLの著明な減少、白血球24,000/μLの増加。正常な血球が減り、白血球だけが増えているため、造血器腫瘍による骨髄の置き換えを疑う。 ・胸部エックス線写真(A):左肺野に広い範囲で均等な透過性低下がみられ、左胸水の貯留を示唆する。左胸部の呼吸音減弱や咳・呼吸困難はこの所見と合致する。胸水の背景に縦隔病変(腫瘤)などが隠れている可能性もあるが、この写真だけでは確定できず、必要ならCTで評価する。 ・骨髄血May-Giemsa染色(B):核/細胞質比が大きく、細胞質が狭く好塩基性で顆粒に乏しい、比較的均一な芽球が一面に増殖している。Auer小体は認めない。 ・ペルオキシダーゼ(MPO)染色(C):芽球はほぼすべて陰性である。視野内に1個だけ茶褐色に強く染まる細胞があるが、これは残存する正常の好中球系細胞であり、染色がきちんと行われていることを示す内部対照となる。

診断

血球減少と芽球の増殖から急性白血病を考え、芽球のMPO陽性率が3%未満であることから、骨髄系ではなくリンパ系の急性白血病、すなわち急性リンパ性白血病(ALL)と判断する。胸水は白血病細胞の胸膜・縦隔への浸潤などによって生じうる。若年成人のALLで胸部病変を伴う場合、前縦隔腫瘤を形成しやすいT細胞性ALL(T-ALL)も鑑別に挙がるが、本例の画像所見のみでは病型を決められない。確定と病型分類には、フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー(B系:CD19・CD79aなど、T系:CD3・CD7など、未熟性の指標:TdT)と染色体・遺伝子検査を行い、特にPhiladelphia染色体(BCR::ABL1)の有無を確認する。ただし、本問の治療選択は病型がB系かT系かによらず決まる。

治療の考え方

ALLに対する治療は多剤併用化学療法による寛解導入療法から始める。代表的な組み合わせは、副腎皮質ステロイド(プレドニゾロン)、ビンクリスチン、アントラサイクリン系抗癌薬(ダウノルビシンやドキソルビシン=アドリアマイシン)、L-アスパラギナーゼ、シクロホスファミドである。したがって選択肢のうち、ALLの寛解導入に用いられるアドリアマイシンとプレドニゾロンが適切である。胸部病変も化学療法に反応して改善することが多い。なお、腫瘍量が多い症例では治療開始時の腫瘍崩壊症候群に注意し、十分な輸液と尿酸降下薬(アロプリノールやラスブリカーゼ)を併用する。

選択肢考察

  1. ○a.  アドリアマイシンの投与

    アドリアマイシン(一般名ドキソルビシン)はアントラサイクリン系抗癌薬で、DNAの間に入り込み(インターカレーション)、トポイソメラーゼⅡを阻害して腫瘍細胞の増殖を抑える。ALLの多剤併用寛解導入療法ではアントラサイクリン系薬が中核の一つであり、ダウノルビシンを用いるレジメンのほか、ドキソルビシンを用いるレジメン(hyper-CVAD療法など)もある。主な副作用は骨髄抑制、脱毛、悪心、そして累積投与量に依存する心筋障害(心不全)であり、投与前後に心機能を評価する。

  2. ×b.  胸部放射線照射

    ALLは血液・骨髄全体に広がる全身性疾患であり、治療の基本は全身に作用する化学療法である。胸水や胸部の病変も多剤併用化学療法で改善することが多いため、初期治療として胸部に局所照射を行う意味は乏しい。放射線照射は、腫瘤を形成して化学療法後にも残存した病変、中枢神経浸潤、造血幹細胞移植前の全身照射などに限定して用いられる。縦隔腫瘤による上大静脈症候群や気道閉塞が切迫する場合も、まずはステロイドや化学療法で対応することが一般的である。

  3. ×c.  全トランス型レチノイン酸の投与

    全トランス型レチノイン酸(ATRA、トレチノイン)は、急性前骨髄球性白血病(APL、FAB分類M3)に特異的な治療薬である。APLではt(15;17)転座によりPML::RARA融合遺伝子が生じ、細胞の分化が止まっている。ATRAはこの分化停止を解除して、腫瘍細胞を成熟好中球へ分化させる(分化誘導療法)。APLの芽球はMPO強陽性でAuer小体を多数もち、播種性血管内凝固(DIC)を合併しやすい。本例はMPO陰性のALLであり、ATRAは無効である。

  4. ○d.  プレドニゾロンの投与

    副腎皮質ステロイドはリンパ系の腫瘍細胞にアポトーシスを誘導する作用があり、ALLの寛解導入療法の中心となる薬剤の一つである(プレドニゾロン、デキサメタゾンを用いる)。ビンクリスチン・アントラサイクリン系薬などと組み合わせて使う。小児ALLでは、ステロイドに対する初期反応性(前治療としてのプレドニゾロン投与後の末梢血芽球数の減少)が予後の指標としても使われる。副作用として高血糖、感染症、消化性潰瘍、精神症状、骨粗鬆症、大腿骨頭壊死などに注意する。

  5. ×e.  リツキシマブの投与

    リツキシマブはB細胞表面のCD20に対するモノクローナル抗体で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫や濾胞性リンパ腫などCD20陽性のB細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病などに用いられる。成人のB細胞性ALLでCD20が陽性であれば化学療法に併用されることもあるが、本例では表面マーカーの結果が示されておらず、B細胞性でCD20陽性かどうかは不明である。T細胞性であればCD20を発現しないため効果は期待できない。したがって、ALLの初期治療として標準的に選ぶ薬剤とはいえない。

急性白血病の鑑別:MPO染色

・MPO(ミエロペルオキシダーゼ)は骨髄系(顆粒球系)細胞の顆粒に含まれる酵素である。FAB分類では芽球のMPO陽性率が3%以上なら急性骨髄性白血病(AML)、3%未満ならALL(またはAMLのM0・M7など、表面マーカーで区別が必要な病型)とする。 ・Auer小体(針状の封入体)はAMLに特徴的で、ALLではみられない。 ・ALLの確定診断と病型分類には、フローサイトメトリーによる表面マーカー(B系:CD19・CD22・CD79a、T系:CD3・CD7など、未熟性の指標:TdT・CD34)が必須である。

ALLの概要

・小児の白血病で最も多く(小児白血病の約7割)、2〜5歳にピークがある。成人にも発症する。 ・B細胞性が多数を占め、T細胞性は小児ALLの約15%程度である。T-ALLは思春期〜若年成人の男性に多く、前縦隔腫瘤、胸水、白血球著増、中枢神経浸潤を伴いやすい。ただしB細胞性でも胸水などの髄外病変を伴うことはあり、病型は表面マーカーで判定する。 ・縦隔腫瘤による上大静脈症候群や気道圧迫には注意が必要で、鎮静・全身麻酔下の処置は慎重に行う。 ・成人ALLの約25%、高齢者ではさらに高率にPhiladelphia染色体(t(9;22)、BCR::ABL1)がみられ、この場合はチロシンキナーゼ阻害薬(イマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブなど)を化学療法に併用する。

ALLの治療の流れ

1.寛解導入療法:ステロイド、ビンクリスチン、アントラサイクリン系薬、L-アスパラギナーゼ、シクロホスファミドなど。 2.地固め療法・強化療法:メトトレキサート大量療法、シタラビン大量療法など。 3.中枢神経浸潤の予防:メトトレキサート・シタラビン・ステロイドの髄腔内投与など(AMLより中枢神経再発が多いため必須)。 4.維持療法:6-メルカプトプリンとメトトレキサートの内服を1〜2年程度継続する。 5.高リスク例や再発例では同種造血幹細胞移植を検討する。B細胞性の再発・難治例ではブリナツモマブ(CD19/CD3二重特異性抗体)、イノツズマブ オゾガマイシン(抗CD22抗体薬物複合体)、CAR-T細胞療法なども用いられる。

POINT

・急性白血病で芽球のMPO陽性率3%未満→ALLを考え、表面マーカーで確定する。 ・ALLの寛解導入:ステロイド(プレドニゾロン)、ビンクリスチン、アントラサイクリン系(ダウノルビシン、ドキソルビシン)、L-アスパラギナーゼ、シクロホスファミド。 ・ATRA→APL(M3)、リツキシマブ→CD20陽性B細胞腫瘍。 ・ALLは全身性疾患であり、初期治療は局所放射線ではなく多剤併用化学療法。 ・前縦隔腫瘤を伴うALLではT細胞性を鑑別に挙げるが、病型は画像ではなく表面マーカーで決める。 ・ALLでは中枢神経浸潤予防(髄注)と維持療法が必要。Ph陽性ALLにはチロシンキナーゼ阻害薬を併用する。 ・治療開始時は腫瘍崩壊症候群に注意する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。