ネフローゼの陰に潜むもの―膜性腎症と診断したら「がん」を探せ
第106回医師国家試験 D問題 第21問
国試問題にチャレンジ
66歳の男性。体重増加と著明な浮腫とを主訴に来院した。4か月前に足部の浮腫を自覚した。次第に靴が履きにくくなり，体重が7 kg増加した。息子と娘がいるが，生来健康である。身長165 cm，体重70 kg。脈拍76/分，整。血圧142/86 mmHg。呼吸数16/分。両側の下腿と大腿とに浮腫を認める。尿所見：蛋白3＋，糖（−），潜血（±），沈渣に赤血球1～4 / 1視野，白血球0～1 / 1視野。血液生化学所見：空腹時血糖80 mg/dL，総蛋白4.0 g/dL，アルブミン2.0 g/dL，尿素窒素24 mg/dL，クレアチニン1.0 mg/dL，LDLコレステロール200 mg/dL（基準65～139）。胸部エックス線写真で両側に胸水を認める。腎生検のPAM染色標本（A）と電子顕微鏡写真（B）とを別に示す。 この患者に説明すべきこととして適切なのはどれか。
- a.肉眼的血尿を生じる。
- b.子どもに同じ病気が発症する。
- c.悪性腫瘍が出現する可能性がある。
- d.数年後に透析を導入する必要がある。
- e.くも膜下出血を発症する可能性がある。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者で緩徐に発症し、血尿が乏しく腎機能が保たれたネフローゼ症候群では膜性腎症をまず考え、PAM染色での基底膜のスパイク、電顕での上皮下沈着物が診断の決め手になります。膜性腎症は固形癌を中心とする悪性腫瘍の合併が知られ、特に高齢者では診断時やその後に腫瘍が見つかることがあるため、その可能性を説明し全身検索を行うことが重要です。一方、肉眼的血尿はまれで、遺伝性はなく、約3分の1は自然寛解するなど経過は比較的緩やかであり、くも膜下出血は多発性嚢胞腎の合併症です。また膜性腎症は腎静脈血栓症などの血栓症にも注意が必要です。診断をつけるだけでなく、その疾患に伴う合併症や予後を踏まえて患者に説明する姿勢は、日常診療の基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・66歳男性、4か月かけて徐々に進行した下肢の浮腫と7kgの体重増加、両側胸水 ・尿蛋白3＋、潜血（±）、沈渣の赤血球1～4/視野：高度の蛋白尿に比べて血尿はごく軽微 ・総蛋白4.0g/dL、アルブミン2.0g/dL：著明な低蛋白・低アルブミン血症 ・LDLコレステロール200mg/dL：脂質異常症 ・クレアチニン1.0mg/dL：腎機能はおおむね保たれている ・空腹時血糖80mg/dL：糖尿病は否定的 ・血圧142/86mmHg：軽度の高血圧
ネフローゼ症候群の確認
成人ネフローゼ症候群の診断基準（2011年）では、①尿蛋白3.5g/日以上（随時尿の蛋白/クレアチニン比3.5g/gCr以上でも代用可）の持続、②血清アルブミン3.0g/dL以下（血清総蛋白6.0g/dL以下も参考）の2つが必須条件で、③浮腫、④脂質異常症（高LDLコレステロール血症）が参考所見である。本例は1日尿蛋白量の記載はないが、試験紙で3＋、アルブミン2.0g/dL、浮腫、高LDLコレステロール血症がそろい、ネフローゼ症候群と考えられる。
原因疾患の絞り込み
成人、特に高齢者のネフローゼ症候群の原因として頻度が高いのは膜性腎症で、ほかに微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、糖尿病性腎症、アミロイドーシスなどが鑑別に挙がる。本例は、 ・高齢で、数か月かけて緩徐に発症している（微小変化型は数日～1、2週間で急激に発症することが多い） ・血尿が乏しく、腎機能も保たれている ・糖尿病がない ことから膜性腎症が最も考えやすい。
腎生検所見
PAM（periodic acid-methenamine silver）染色は基底膜を黒く染め出す染色法で、糸球体基底膜が全体にびまん性に肥厚し、基底膜から上皮側（外側）に向かって棘状の突起（スパイク）が並ぶ所見がみられる。電子顕微鏡では、糸球体基底膜の上皮下に高電子密度の沈着物（免疫複合体）がみられ、その間を基底膜物質が伸びて取り囲んでいる。これらは膜性腎症に典型的な所見であり、診断は膜性腎症である。
設問の考え方
膜性腎症と診断した患者に、今後の経過や注意点として何を説明すべきかが問われている。膜性腎症の多くは原因不明の一次性（特発性）だが、一部は悪性腫瘍、感染症（B型肝炎など）、膠原病（全身性エリテマトーデス）、薬剤（ブシラミン、金製剤、NSAIDsなど）に続発する二次性であり、特に高齢者では悪性腫瘍の合併に注意が必要である。この点を患者に伝え、がん検診を含めた全身の検索を行うことが重要である。
選択肢考察
- ×a. 肉眼的血尿を生じる。
膜性腎症では免疫複合体が基底膜の上皮側（ポドサイト側）に沈着し、補体による傷害は主にポドサイトに向かう。糸球体内皮側や毛細血管内に炎症細胞が集まる増殖性の炎症は乏しいため、血尿は顕微鏡的血尿程度にとどまることが多く、肉眼的血尿はまれである。本例でも潜血（±）、赤血球1～4/視野とわずかである。肉眼的血尿が典型的なのは、IgA腎症（上気道感染直後の肉眼的血尿）、急性糸球体腎炎、急速進行性糸球体腎炎、あるいは尿路の腫瘍・結石などである。
- ×b. 子どもに同じ病気が発症する。
膜性腎症は、主にポドサイト上の抗原（ホスホリパーゼA2受容体〈PLA2R〉など）に対する自己抗体による自己免疫性の疾患であり、遺伝性疾患ではない。子どもに同じ病気が発症すると説明するのは不適切である。遺伝性の腎疾患としては、常染色体顕性（優性）多発性嚢胞腎、Alport症候群（主にX連鎖性、感音難聴や眼病変を伴う）、Fabry病（X連鎖性）などがある。
- ○c. 悪性腫瘍が出現する可能性がある。
膜性腎症は、ほかの糸球体疾患に比べて悪性腫瘍を合併しやすいことが知られており、成人例の数％～10％程度に悪性腫瘍がみられるとされる。肺癌、胃癌、大腸癌などの固形癌が多く、腫瘍関連抗原を含む免疫複合体が上皮下に沈着することが機序と考えられている。腫瘍は腎症の診断時に見つかることも、診断後に明らかになることもあり、腫瘍の治療によって蛋白尿が改善することがある。本例のような高齢者ではとくに頻度が高いため、悪性腫瘍が出現する（あるいは潜んでいる）可能性を説明し、消化管内視鏡や画像検査などで検索・経過観察を行うのが適切である。
- ×d. 数年後に透析を導入する必要がある。
膜性腎症の経過は比較的緩やかで、おおまかには約3分の1が自然寛解、約3分の1が蛋白尿の持続、約3分の1が長い年月をかけて腎機能が低下するとされる。日本の報告では、副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬による治療を受けた例を含めて、20年後に末期腎不全に至らずにいる割合は約60％とされ、数年で透析が必要になると断定できる疾患ではない。本例は腎機能も保たれており、「数年後に透析導入が必要」と説明するのは誤りで、患者に不要な不安を与える。
- ×e. くも膜下出血を発症する可能性がある。
腎疾患とくも膜下出血の関連で重要なのは常染色体顕性（優性）多発性嚢胞腎で、約10％前後に脳動脈瘤を合併し、その破裂によりくも膜下出血を起こす。膜性腎症には脳動脈瘤の合併は知られていない。なお、膜性腎症を含むネフローゼ症候群では凝固能が亢進し、腎静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの血栓症に注意が必要であり、これは膜性腎症で特に頻度が高い合併症である。
膜性腎症の概要
・成人ネフローゼ症候群の主要な原因で、特に中高年者に多い。緩徐に発症する。 ・病理：光顕で糸球体基底膜のびまん性肥厚、PAM染色でスパイク形成（進行すると点刻像・二重化）。蛍光抗体法でIgGと補体C3が糸球体係蹄に沿って細顆粒状に沈着。電顕で上皮下の高電子密度沈着物。 ・一次性（特発性）：約70％で抗PLA2R抗体が陽性となり、診断や治療効果の判定に利用される。ほかにTHSD7Aなどの標的抗原も知られ、THSD7A陽性例では悪性腫瘍の合併が多いとの報告がある。 ・二次性の原因：悪性腫瘍（固形癌）、感染症（B型肝炎、C型肝炎、梅毒）、膠原病（全身性エリテマトーデスのループス腎炎V型）、薬剤（ブシラミン、金製剤、D-ペニシラミン、NSAIDs）など。 ・合併症：血栓症（腎静脈血栓症など）の頻度がネフローゼ症候群の中でも高い。感染症、脂質異常症。 ・治療：ACE阻害薬・ARB（アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬）による降圧と蛋白尿減少、脂質異常症の治療などの支持療法。ネフローゼ症候群が持続する例では副腎皮質ステロイドと免疫抑制薬（シクロスポリン、シクロホスファミドなど）を用い、近年は抗CD20抗体のリツキシマブも用いられる。二次性では原疾患の治療を優先する。 ・予後：自然寛解が約3分の1にみられ、進行は緩徐。
成人ネフローゼ症候群の主な原因の比較
・微小変化型ネフローゼ症候群：若年者に多く急激に発症、選択性の高い蛋白尿、ステロイドがよく効くが再発しやすい ・巣状分節性糸球体硬化症：ステロイド抵抗性が多く、腎不全に進みやすい ・膜性腎症：中高年、緩徐発症、血尿は軽度、悪性腫瘍・血栓症に注意 ・糖尿病性腎症：長期の糖尿病歴、網膜症の合併 ・アミロイドーシス：多発性骨髄腫や慢性炎症性疾患が背景、Congo red染色陽性
POINT
・高齢者で緩徐に発症し血尿の乏しいネフローゼ症候群 → 膜性腎症を考える。 ・病理：PAM染色で基底膜のスパイク、蛍光抗体法でIgG・C3の顆粒状沈着、電顕で上皮下沈着物。 ・膜性腎症では悪性腫瘍（固形癌）の合併に注意し、全身検索を行う。 ・予後は比較的良好で、約3分の1は自然寛解。遺伝性はなく、肉眼的血尿はまれ。 ・くも膜下出血（脳動脈瘤）は多発性嚢胞腎の合併症。