抗てんかん薬と眠れるウイルスの目覚め―HHV-6が告げる薬剤性過敏症症候群

所見の整理

・68歳女性。てんかんに対してカルバマゼピンを内服中である。 ・6日前に淡い紅斑が出現していったん消え、昨日から39℃台の高熱とともに全身に点状紅斑が多発している。 ・白血球17,000/μLと増加し、好酸球は24％である。絶対数に直すと17,000×0.24＝約4,080/μLで、明らかな好酸球増多である（正常はおおむね500/μL未満）。 ・AST 80 IU/L、ALT 98 IU/Lと肝機能障害を伴う。CRPは3.5 mg/dLと中等度の上昇にとどまる。 ・粘膜疹はない。咽頭培養は陰性である。 ・血中の抗HHV-6（ヒトヘルペスウイルス6型）抗体価が上昇している。

診断へのプロセス

高熱と全身性の発疹をみたら、まずウイルス感染症と薬疹を並べて考える。本例では、抗てんかん薬であるカルバマゼピンという「薬疹を起こしやすい薬剤」を服用していること、好酸球増多と肝障害というアレルギー性の全身反応を示す所見がそろっていることから、重症の薬疹が強く疑われる。 重症薬疹の中で、粘膜疹を伴わないことからStevens-Johnson症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）は考えにくい。一方、高熱・好酸球増多・肝障害に加えてHHV-6の再活性化（抗体価の上昇）が確認されている点は、薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome：DIHS）に特徴的である。発疹がいったん軽快したのちに再燃するような二峰性・遷延性の経過も、DIHSでしばしばみられる。 したがって、最も考えられるのは薬剤性過敏症症候群である。

設問の考え方

「発熱＋発疹＋特定の薬剤（抗てんかん薬など）＋好酸球増多＋肝障害＋HHV-6再活性化」という組み合わせがDIHSの典型像である。粘膜疹の有無はSJS/TENとの鑑別点として重要である。

薬剤性過敏症症候群（DIHS）の概要

・限られた薬剤の投与開始から比較的遅れて（多くは2〜6週後）発症する重症薬疹である。 ・高熱と全身の紅斑で始まり、紅斑は急速に拡大して紅皮症に移行することが多い。顔面の浮腫、リンパ節腫脹、肝障害などの臓器障害を伴う。 ・経過中にHHV-6の再活性化が起こるのが特徴で、発症から2〜3週ごろに抗HHV-6 IgG抗体価の上昇やHHV-6 DNAの検出として確認される。HHV-6以外に、サイトメガロウイルス（CMV）やEBウイルスなど他のヘルペスウイルスが順次再活性化することもある。 ・原因薬剤を中止しても症状が2週間以上遷延したり、軽快後に再燃したりする（二峰性・多峰性の経過）。

わが国の診断基準の主要項目

1．限られた医薬品投与後に遅発性に生じ、急速に拡大する紅斑（しばしば紅皮症に移行） 2．原因医薬品中止後も2週間以上遷延する 3．38℃以上の発熱 4．肝機能障害 5．血液学的異常（白血球増多、異型リンパ球の出現、好酸球増多のいずれか） 6．リンパ節腫脹 7．HHV-6の再活性化 7項目すべてを満たすものを典型DIHS、1〜5を満たすがHHV-6再活性化などが確認されないものを非典型DIHSとする。

代表的な原因薬剤

カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、ゾニサミド、ラモトリギンなどの抗てんかん薬のほか、アロプリノール、サラゾスルファピリジン、ジアフェニルスルホン（DDS）、メキシレチン、ミノサイクリンなどが知られる。

治療と注意点

原因薬剤を中止し、全身性ステロイドを投与するのが基本である。ステロイドを急に減量すると再燃しやすいため、ゆっくり漸減する。経過中のCMV再活性化（消化管出血、肺炎など）や、回復後の自己免疫疾患（1型糖尿病、甲状腺疾患など）の発症にも注意が必要である。

重症薬疹の鑑別の要点

・SJS/TEN：粘膜疹が必発。表皮の壊死・剥離が主体。 ・DIHS：粘膜疹は目立たないことが多い。好酸球増多、肝障害、HHV-6再活性化、遷延する経過。 ・急性汎発性発疹性膿疱症（AGEP）：薬剤投与後短期間で、紅斑上に無菌性の小膿疱が多発し、好中球増多を伴う。