肺と腎が同時に悲鳴を上げるとき―高齢者の不明熱に潜む顕微鏡的多発血管炎
第104回医師国家試験 I問題 第63問
国試問題にチャレンジ
65歳の女性。労作時呼吸困難，発熱および体重減少を主訴に来院した。半年前から空咳があり，階段を昇るときに息切れを自覚していた。1か月前から38℃を超える発熱が持続し，抗菌薬を服用したが軽快しなかった。体重が1か月で2 kg減少した。最近，関節痛や筋肉痛も自覚するようになった。朝のこわばりはない。心音と呼吸音とに異常を認めない。関節腫脹と筋力低下とを認めない。尿所見：蛋白2＋，潜血3＋。血液所見：赤血球317万，Hb 9.5 g/dL，Ht 26％，白血球12,500，血小板55万。血液生化学所見：クレアチニン2.4 mg/dL，CK 70 IU/L（基準30～140）。免疫学所見：CRP 14.5 mg/dL，リウマトイド因子〈RF〉陽性。 診断に最も有用なのはどれか。
- a.ANCA
- b.抗Sm抗体
- c.抗CCP抗体
- d.抗Jo-1抗体
- e.抗リン脂質抗体
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者の抗菌薬無効の発熱・体重減少と強い炎症反応に、間質性肺炎と急速進行性糸球体腎炎（血尿・蛋白尿・腎機能低下）が加われば、顕微鏡的多発血管炎を代表とするANCA関連血管炎を疑います。診断に最も有用なのはANCAで、顕微鏡的多発血管炎ではMPO-ANCAが高率に陽性となり、確定には腎生検などの組織学的検索を行います。RFは関節リウマチに特異的ではなく血管炎や高齢者でも陽性となり得るため、関節腫脹や朝のこわばりのない本例では抗CCP抗体の意義は乏しく、筋炎の証拠がなければ抗Jo-1抗体、血球減少のない強い炎症なら抗Sm抗体、血栓症がなければ抗リン脂質抗体は考えにくいと判断できます。治療はステロイドにシクロホスファミドやリツキシマブを併用しますが、高齢患者では日和見感染への配慮が欠かせません。障害臓器の組み合わせと炎症・血球のパターンから疾患を絞り込み、疾患標識抗体を選ぶ考え方は、膠原病・血管炎診療全般の基本となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・患者背景：65歳の女性。高齢発症である。 ・呼吸器：半年前からの乾性咳嗽（空咳）と労作時呼吸困難があり、聴診で異常がなくても間質性肺炎の存在が疑われる。 ・全身症状：1か月以上続く38℃超の発熱で抗菌薬が無効であり、細菌感染症は考えにくい。1か月で2 kgの体重減少もある。 ・筋骨格系：関節痛・筋肉痛はあるが、関節腫脹・朝のこわばり・筋力低下はなく、CK 70 IU/Lと正常である。つまり明らかな関節炎や筋炎はない。 ・腎：尿蛋白2＋、尿潜血3＋、クレアチニン2.4 mg/dLと腎機能が低下している。血尿と蛋白尿を伴う腎機能障害であり、糸球体腎炎、特に数週〜数か月で進行する急速進行性糸球体腎炎（RPGN）が示唆される。 ・血液：Hb 9.5 g/dLの貧血（MCVは約82 fLで正球性に近い）、白血球12,500/μL・血小板55万/μLの増加、CRP 14.5 mg/dLと、強い炎症反応を示す。 ・RF（リウマトイド因子）陽性：RFは関節リウマチに特異的ではなく、高齢者、慢性炎症、血管炎、膠原病、慢性感染症などでもしばしば陽性となる。
診断へのプロセス
不明熱・体重減少・強い炎症反応に加えて、肺（間質性肺炎）と腎（急速進行性糸球体腎炎）という複数の臓器が同時に障害されていることから、全身性の血管炎、なかでも小型血管を侵すANCA関連血管炎を第一に考える。高齢者で、上気道病変（鼻・副鼻腔）や喘息・好酸球増多の記載がなく、間質性肺炎と腎炎が前面に出ている点から、顕微鏡的多発血管炎（MPA：microscopic polyangiitis）が最も考えられる。 他の膠原病との鑑別では、 ・全身性エリテマトーデス（SLE）：若年女性に多く、白血球・血小板はむしろ減少し、CRPは上がりにくい。本例とは合わない。 ・関節リウマチ：関節腫脹や朝のこわばりがなく、否定的である。 ・多発性筋炎・皮膚筋炎：筋力低下・CK上昇がなく、否定的である。 ・成人Still病：高熱と白血球増加は合うが、肺・腎病変は説明しにくい。
設問の考え方
MPAを疑った場合、診断に最も有用な血液検査はANCA（抗好中球細胞質抗体）である。MPAの多くでMPO-ANCA（ミエロペルオキシダーゼに対するANCA）が陽性となり、これが診断基準の主要な検査所見となっている。確定には腎生検や肺生検などによる組織学的検索（壊死性血管炎、免疫複合体沈着の乏しい半月体形成性腎炎の確認）を行う。
選択肢考察
- ○a. ANCA
ANCA（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：抗好中球細胞質抗体）は、好中球の細胞質内の酵素に対する自己抗体である。主な対応抗原はミエロペルオキシダーゼ（MPO）とプロテイナーゼ3（PR3）で、それぞれMPO-ANCA、PR3-ANCAと呼ぶ。MPAではMPO-ANCAが高率に陽性となり（特に日本人ではMPO-ANCA陽性例が大多数）、肺・腎を侵す本例のような血管炎の診断に最も役立つ。ANCAは好中球を活性化させて血管内皮を傷害すると考えられており、病態にも深く関与している。疾患活動性の指標としても参考にされる。
- ×b. 抗Sm抗体
抗Sm抗体はSLEに特異性の高い自己抗体（疾患標識抗体）で、SLEの分類基準にも含まれる。ただし感度は高くない。SLEは若年女性に多く、血球減少（白血球・血小板の減少）を示し、CRPは通常あまり上昇しない。本例は高齢で白血球・血小板が増加し、CRPも著明に高く、SLEの像とは合わない。
- ×c. 抗CCP抗体
抗CCP抗体（抗環状シトルリン化ペプチド抗体）は関節リウマチに特異性が高い自己抗体で、早期診断や予後予測に用いられる。RFが陽性であっても本例には関節腫脹や朝のこわばりがなく、関節炎の所見が乏しい。また関節リウマチだけでは急速な腎機能障害と血尿を説明できない。
- ×d. 抗Jo-1抗体
抗Jo-1抗体は抗ARS（アミノアシルtRNA合成酵素）抗体の一つで、多発性筋炎・皮膚筋炎に特異的である。間質性肺炎の合併が多い点は本例の呼吸器症状と重なるが、本例には筋力低下がなくCKも正常で、筋炎の証拠がない。また糸球体腎炎は筋炎では通常みられない。
- ×e. 抗リン脂質抗体
抗リン脂質抗体（抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラントなど）は抗リン脂質抗体症候群の診断に用いる。この症候群は動静脈血栓症（肺塞栓、脳梗塞など）や習慣流産を特徴とし、血小板減少を伴うことが多い。本例には血栓症を示す所見がなく、むしろ血小板は増加しており、強い炎症反応や血尿を伴う腎炎とも合わない。
血管炎の分類（Chapel Hill分類2012に基づく）
・大型血管炎：高安動脈炎、巨細胞性動脈炎 ・中型血管炎：結節性多発動脈炎（PAN）、川崎病 ・小型血管炎 ANCA関連血管炎：顕微鏡的多発血管炎（MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群／アレルギー性肉芽腫性血管炎） 免疫複合体性血管炎：IgA血管炎（旧称Henoch-Schönlein紫斑病）、クリオグロブリン血症性血管炎、抗GBM病など
ANCA関連血管炎3疾患の特徴
・MPA：高齢者に多い。肉芽腫を形成しない壊死性血管炎。急速進行性糸球体腎炎と間質性肺炎・肺胞出血が代表的で、多発単神経炎も起こす。MPO-ANCA陽性が多い。 ・GPA：上気道（鼻・副鼻腔・中耳）、肺（結節・空洞）、腎（糸球体腎炎）の順に侵される。壊死性肉芽腫性炎症を伴う。欧米ではPR3-ANCA陽性が多い（日本ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。 ・EGPA：気管支喘息・アレルギー性鼻炎が先行し、末梢血好酸球増多を伴う血管炎。多発単神経炎の頻度が高い。MPO-ANCAは約半数で陽性。 ・なお結節性多発動脈炎（中型血管炎）はANCAが原則陰性で、糸球体腎炎は起こさず、腎動脈の動脈瘤や腎梗塞を生じる点で区別される。
MPAの治療
寛解導入には副腎皮質ステロイドにシクロホスファミドまたはリツキシマブ（抗CD20抗体）を併用し、重症の腎障害や肺胞出血では血漿交換を考慮することがある。近年はステロイド減量の工夫や補体C5a受容体拮抗薬（アバコパン）も用いられる。寛解維持にはアザチオプリンやリツキシマブなどを用いる。高齢者が多く、治療中の感染症（ニューモシスチス肺炎など）に注意する。
主な疾患標識抗体の整理
・SLE：抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体 ・関節リウマチ：抗CCP抗体（RFは特異性が低い） ・多発性筋炎・皮膚筋炎：抗Jo-1抗体などの抗ARS抗体、抗MDA5抗体（急速進行性間質性肺炎）、抗TIF1-γ抗体（悪性腫瘍合併） ・全身性強皮症：抗Scl-70（トポイソメラーゼⅠ）抗体、抗セントロメア抗体、抗RNAポリメラーゼⅢ抗体 ・Sjögren症候群：抗SS-A抗体、抗SS-B抗体 ・混合性結合組織病：抗U1-RNP抗体 ・抗リン脂質抗体症候群：抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント、抗β2GPⅠ抗体
POINT
・高齢者の不明熱・体重減少・強い炎症反応＋間質性肺炎＋急速進行性糸球体腎炎（血尿・蛋白尿・腎機能低下） → 顕微鏡的多発血管炎（MPA）を疑う。 ・MPAの診断にはANCA（特にMPO-ANCA）が最も有用。確定は組織生検。 ・RF陽性は関節リウマチに特異的ではなく、血管炎や他の膠原病、高齢者でも陽性となる。 ・SLEは血球減少・CRP低値、関節リウマチは関節腫脹・朝のこわばり、筋炎は筋力低下・CK上昇で区別する。