無月経と乳汁漏出の裏にある3つの臓器―プロラクチンを「止める仕組み」から考える

所見の整理

34歳の女性。8年前の分娩後は月経が順調であったが、1年前から稀発月経、半年前から無月経となった（続発性無月経）。乳頭部を圧迫すると乳頭から乳汁が漏れ出ていることが写真で示されている。分娩・授乳から長期間経過しており、妊娠・授乳に伴う生理的な乳汁分泌では説明できない。

診断へのプロセス

無月経と病的な乳汁漏出の組み合わせ（無月経・乳汁漏出症候群）は、高プロラクチン血症を最も強く示唆する。プロラクチン（PRL）は下垂体前葉の乳腺刺激ホルモン産生細胞から分泌され、乳汁の産生を促す。PRLが過剰になると、視床下部からの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）のパルス状分泌が抑制され、下垂体からの黄体形成ホルモン（LH）・卵胞刺激ホルモン（FSH）分泌が低下する。その結果、卵巣での卵胞発育・排卵が起こらなくなり、稀発月経から無月経へ進行する。本例の経過はこの病態に合致する。

設問の考え方

問われているのは、高プロラクチン血症（乳汁漏出を伴う無月経）の発症に関与しうる臓器である。PRL分泌の調節機構を押さえると整理しやすい。 ・PRL分泌は、視床下部から下垂体門脈を介して届くドパミン（PRL分泌抑制因子、PIF）によって、常に抑制的に制御されている（他の下垂体前葉ホルモンと異なり、主な調節は抑制系である）。 ・甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（TRH）はPRL分泌を刺激する。 したがって、①PRLを産生する下垂体そのものの病変（プロラクチノーマなど）、②ドパミンの産生・輸送を障害する視床下部・下垂体茎の病変、③TRHを増加させる原発性甲状腺機能低下症、の3つが高プロラクチン血症の原因となる。副腎皮質と卵巣はPRL分泌の調節に直接関わらない。

プロラクチン分泌の調節

・抑制因子: ドパミン（視床下部から下垂体門脈経由。最も重要な調節因子） ・促進因子: TRH、エストロゲン、血管作動性腸管ペプチド（VIP）、吸啜刺激、ストレス、睡眠 PRLは下垂体前葉ホルモンの中で唯一、主に抑制性の調節を受けている。このため下垂体茎が障害されると、他の前葉ホルモンは低下するのにPRLだけは上昇する（下垂体茎効果、stalk effect）。

高プロラクチン血症の原因

・生理的: 妊娠、授乳（産褥）、睡眠、ストレス、乳頭刺激 ・薬剤性（頻度が高い）: スルピリド、メトクロプラミド・ドンペリドン（制吐薬）、抗精神病薬（ハロペリドール、リスペリドンなど）、三環系抗うつ薬、H2受容体拮抗薬（シメチジンなど）、レセルピン・α-メチルドパ（降圧薬）、エストロゲン製剤 ・下垂体疾患: プロラクチノーマ、先端巨大症（GH・PRL同時産生腺腫） ・視床下部・下垂体茎病変: 頭蓋咽頭腫、胚細胞腫、サルコイドーシス、非機能性下垂体腺腫による茎圧迫、外傷 ・その他: 原発性甲状腺機能低下症、慢性腎不全（PRLの排泄低下）、胸壁の病変（帯状疱疹、胸部手術後など：神経反射による） ・マクロプロラクチン血症: 生物活性の乏しい大分子PRLが検出されるもので、症状を伴わないことが多い。

無月経が起こる機序

PRL過剰→視床下部のGnRHパルス分泌抑制→LH・FSH低下→卵胞発育・排卵の停止→エストロゲン低下・無月経。長期化すると骨密度低下の原因にもなる。

診断と治療の流れ

1. 妊娠の除外と服薬歴の確認 2. 血中PRL、TSH・遊離T4、腎機能の測定 3. 下垂体MRIで腺腫や視床下部病変の有無を評価 4. 治療: 薬剤性なら原因薬の中止・変更、甲状腺機能低下症なら甲状腺ホルモン補充。プロラクチノーマはドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）による薬物療法が第一選択で、多くは腫瘍縮小と排卵回復が得られる。薬物抵抗性・不耐容例などでは経蝶形骨洞手術を考慮する。