においがわからない、初経が来ない―嗅覚と性腺をつなぐKallmann症候群

所見の整理

・18歳女性で初経がない：日本産科婦人科学会の定義では、満18歳になっても初経が起こらないものを原発無月経という。本例はこれに該当する。 ・二次性徴（乳房発育・陰毛発生など）がみられない：卵巣からのエストロゲン分泌が思春期に一度も立ち上がっていないことを示す。 ・においを感じにくい：嗅覚低下（hyposmia）ないし嗅覚脱失（anosmia）。 ・身長165 cm：低身長はない。 ・内診で異常なし：腟・子宮など性器の形態異常は指摘されていない。 ・LH、FSHがともに低値、エストラジオールも低値：ゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）が低いために卵巣が刺激されず、性ステロイドが低い状態、すなわち低ゴナドトロピン性性腺機能低下症である。

鑑別の考え方

原発無月経の鑑別では、まずゴナドトロピンの値で大きく二分するとわかりやすい。 1）ゴナドトロピン高値＋エストロゲン低値（高ゴナドトロピン性）：卵巣そのものが働かない。代表はTurner症候群などの性腺形成不全。 2）ゴナドトロピン低値＋エストロゲン低値（低ゴナドトロピン性）：視床下部または下垂体の障害。Kallmann症候群、体質性思春期遅発、下垂体腫瘍、神経性やせ症など。 3）ホルモン正常で二次性徴も正常：月経血の出口や子宮の異常。Rokitansky-Küster-Hauser症候群、処女膜閉鎖など。 本例は2）に該当し、さらに嗅覚障害を伴うことから、視床下部のGnRH（ゴナドトロピン放出ホルモン）産生障害と嗅覚障害を合併するKallmann症候群が最も考えられる。低身長がなくゴナドトロピンも高くないことはTurner症候群に合わず、二次性徴がなくホルモンが低値であることはRokitansky-Küster-Hauser症候群に合わない。

原発無月経の主な原因

・性腺形成不全（Turner症候群、46,XX／46,XY性腺形成不全など）：最も多い。ゴナドトロピン高値。 ・Müller管発生異常（Rokitansky-Küster-Hauser症候群）：二番目に多い。ホルモン・二次性徴は正常。 ・視床下部・下垂体性（Kallmann症候群、特発性低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、頭蓋咽頭腫など）：ゴナドトロピン低値。 ・流出路の閉鎖（処女膜閉鎖、腟横中隔）：周期的下腹部痛、月経血の貯留（腟留血腫）。 ・アンドロゲン不応症（完全型）：46,XY、外見は女性、乳房発育はあるが陰毛・腋毛が乏しく、子宮がない。

Kallmann症候群の要点

・GnRHニューロンの移動障害と嗅球の低形成が本態。頭部MRIで嗅球・嗅溝の低形成・欠損がみられることがある。 ・男性に多い。原因遺伝子は複数知られ、X連鎖性のANOS1（旧KAL1）のほか、常染色体優性（FGFR1など）、常染色体劣性（PROKR2など）の遺伝形式がある。 ・男性では小陰茎、停留精巣、類宦官体型（手足が長い）、二次性徴の欠如を呈する。 ・GnRH負荷試験では、繰り返し投与するとLH・FSHの反応が回復してくることが多く、下垂体自体は正常であることが示される（視床下部性）。 ・治療：二次性徴の誘導には性ステロイド補充（女性ではエストロゲン・プロゲスチン療法）、挙児希望時にはゴナドトロピン療法やGnRH間欠的投与で排卵・精子形成を誘導する。

ゴナドトロピンによる性腺機能低下症の分類

・高ゴナドトロピン性（原発性）：性腺自体の障害。Turner症候群、Klinefelter症候群、早発卵巣不全など。 ・低ゴナドトロピン性（続発性）：視床下部・下垂体の障害。Kallmann症候群、下垂体腫瘍、Sheehan症候群、神経性やせ症など。