高血圧に低カリウム、力が入らない―レニンが「動かない」ことを確かめる原発性アルドステロン症
第102回医師国家試験 I問題 第58問
国試問題にチャレンジ
45歳の男性。四肢筋力低下を主訴に来院した。1か月前から両上下肢の筋力が低下した。5年前から高血圧を指摘されていたが放置していた。1年前から労作時に脈が乱れることに気付いていた。意識は清明。身長176cm，体重82kg。体温36.4℃。脈拍84/分，不整。血圧172/104mmHg。収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。肝・脾を触知しない。尿所見：蛋白2＋，糖1＋。血液所見：赤血球420万，Hb 16.0g/dL，Ht 46％，白血球5,200，血小板32万。血液生化学所見：空腹時血糖122mg/dL，HbA1c 6.1％（基準4.3～5.8），総蛋白7.2g/dL，アルブミン5.1g/dL，尿素窒素18.0mg/dL，クレアチニン1.1mg/dL，尿酸8.5mg/dL，総コレステロール252mg/dL，トリグリセリド182mg/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，AST 32IU/L，ALT 22IU/L，Na 145mEq/L，K 3.1mEq/L，Cl 104mEq/L，Ca 9.0mg/dL，P 3.0mg/dL，TSH 3.0μU/mL（基準0.2～4.0），ACTH 32pg/mL（基準7～60），FT3 3.5pg/mL（基準2.5～4.5），FT4 1.8ng/dL（基準0.8～2.2），コルチゾール10.1μg/dL（基準5.2～12.6），アルドステロン16ng/dL（基準5～10），血漿レニン活性〈PRA〉0.3ng/mL/時間（基準1.2～2.5）。腹部単純CTで右副腎に径1cmの腫瘤性病変を認める。 診断に必要な検査はどれか。
- a.水負荷試験
- b.T3抑制試験
- c.CRH負荷試験
- d.立位負荷試験
- e.デキサメタゾン抑制試験
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高血圧に低カリウム血症を伴う場合はミネラルコルチコイド過剰を考え、アルドステロン高値とレニン低値の組み合わせ（アルドステロン・レニン比高値）があれば原発性アルドステロン症を強く疑います。筋力低下や不整脈、軽度の耐糖能異常は低カリウム血症で説明できます。診断の確定には、レニンやアルドステロン分泌の自律性を確かめる機能確認検査を行い、フロセミド立位試験では刺激してもレニン活性が上昇しないことが陽性所見となります（現在はカプトプリル試験や生理食塩水負荷試験なども主に用いられます）。局在診断はCTに加えて副腎静脈サンプリングで行い、片側性なら副腎摘出、両側性ならミネラルコルチコイド受容体拮抗薬で治療します。デキサメタゾン抑制試験やCRH負荷試験はCushing症候群、T3抑制試験は甲状腺、水負荷試験は水代謝というように、負荷試験と対象のホルモン系を対応させて理解することが内分泌診断の基本です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・主訴：1か月前からの両上下肢の筋力低下 ・5年来の未治療高血圧（172/104mmHg） ・1年前から労作時の脈の乱れ、来院時も脈不整 ・血清K 3.1mEq/Lと低カリウム血症、Naは145mEq/Lとやや高め ・空腹時血糖122mg/dL、HbA1c 6.1％と軽度の耐糖能異常、尿糖1＋ ・血漿アルドステロン濃度（PAC）16ng/dLと高値、血漿レニン活性（PRA）0.3ng/mL/時と低値 ・ACTH、コルチゾール、甲状腺機能はいずれも基準範囲内 ・腹部単純CTで右副腎に径1cmの腫瘤
診断へのプロセス
高血圧に低カリウム血症を伴う場合、まずミネラルコルチコイド（鉱質コルチコイド）過剰を考える。筋力低下は低カリウム血症による筋の興奮性低下（低カリウム性ミオパチー）、脈の乱れは低カリウム血症に伴う期外収縮などの不整脈で説明できる。耐糖能異常も、低カリウム血症によってインスリン分泌が障害されることで生じうる。 次にレニンとアルドステロンの関係を見る。アルドステロンが高値なのにレニンが抑制されている（低レニン性高アルドステロン症）ことから、レニン-アンジオテンシン系とは無関係に副腎が自律的にアルドステロンを産生している状態、すなわち原発性アルドステロン症（PA）が強く疑われる。アルドステロン/レニン比（ARR）は、PACをpg/mLに換算すると160÷0.3≒530となり、スクリーニング陽性の目安である200を大きく上回る。腎血管性高血圧のような二次性アルドステロン症ならレニンも高値となるはずであり、本例とは合わない。 副腎腫瘤と耐糖能異常・高血圧からはCushing症候群も鑑別に挙がるが、中心性肥満・満月様顔貌・皮膚線条などの特徴的身体所見の記載がなく、ACTH・コルチゾールとも基準範囲内であるため可能性は低い。右副腎の1cm大の腫瘤は、アルドステロン産生腺腫（APA）を考える所見である。
設問の考え方
PAはスクリーニング（ARR高値）の後、アルドステロンの自律的産生を確かめる「機能確認検査」を行って診断を確定する。機能確認検査は、正常ならレニンやアルドステロンが動く刺激・抑制を加え、PAではそれに反応しないことを確かめるものである。選択肢の中でこれに該当するのは立位負荷試験（フロセミド立位試験）である。
選択肢考察
- ×a. 水負荷試験
一定量の水を飲ませ、その後の尿量（何割を排泄できるか）や尿浸透圧の低下をみて、自由水を排泄する能力を評価する検査である。抗利尿ホルモン（ADH）が不適切に分泌され水利尿が障害される抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）や、副腎皮質機能低下症の評価などに用いられる。水・Na代謝の検査であり、アルドステロンの自律的分泌の確認には役立たない。なお低Na血症の患者では水負荷で悪化させる危険がある。
- ×b. T3抑制試験
トリヨードサイロニン（T3）を外から投与し、下垂体からのTSH分泌をネガティブフィードバックで抑えたうえで、甲状腺の放射性ヨウ素摂取率が低下するかを調べる検査である。正常では摂取率が低下するが、Basedow病のようにTSH受容体抗体が甲状腺を刺激し続ける状態では抑制されない。甲状腺の自律的機能を評価する検査で、かつてはBasedow病の診断や寛解の判定に用いられた。本例の甲状腺機能は正常であり、PAの診断とも関係しない。
- ×c. CRH負荷試験
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）を静注し、下垂体からのACTHとコルチゾールの分泌反応をみる検査である。下垂体前葉のACTH分泌予備能の評価（下垂体機能低下症・視床下部性か下垂体性かの鑑別）や、Cushing病（下垂体性、CRHに反応する）と異所性ACTH産生腫瘍（反応しない）の鑑別に用いられる。糖質コルチコイド系の検査であり、ACTH・コルチゾールが正常の本例でPAを診断する目的には用いない。
- ○d. 立位負荷試験
立位をとると静脈還流が減って腎灌流圧が下がり、交感神経も刺激されるため、傍糸球体細胞からのレニン分泌が増加する。通常はループ利尿薬のフロセミドを静注して循環血漿量を減らしたうえで立位を2時間保持し（フロセミド立位試験）、レニン分泌をさらに強く刺激する。正常ではPRAが明らかに上昇するが、PAでは過剰なアルドステロンによるNa・水貯留でレニンが強く抑制されているため、刺激してもPRAが上がらない（負荷後PRAが2.0ng/mL/時未満で陽性とされてきた）。このようにレニン分泌の抑制が自律的であることを確認し、PAの診断を確定するための機能確認検査である。
- ×e. デキサメタゾン抑制試験
強力な合成糖質コルチコイドであるデキサメタゾンを投与し、ネガティブフィードバックによりACTHとコルチゾールが抑制されるかをみる検査である。1mg一晩法はCushing症候群（およびサブクリニカルCushing症候群）のスクリーニングに、8mg法はCushing病（抑制される）と副腎性・異所性ACTH産生（抑制されない）の病型鑑別に用いられる。コルチゾール過剰を評価する検査であり、PAの確定診断には用いない。なお副腎偶発腫瘍ではコルチゾールの同時産生を除外する目的で1mg法を行うことはあるが、本問で診断に必要な検査としてはPAの機能確認検査が求められている。
原発性アルドステロン症（PA）の概要
副腎皮質球状層からアルドステロンが自律的に過剰分泌される疾患である。主な病型は片側性のアルドステロン産生腺腫（APA）と両側性の特発性アルドステロン症（副腎過形成）である。以前は高血圧患者の1％未満のまれな疾患と考えられていたが、ARRによるスクリーニングが普及した結果、高血圧患者の5〜10％程度を占める最も頻度の高い内分泌性高血圧であることがわかってきた。低カリウム血症を伴うのは一部であり、血清K正常のPAも多い。
病態
アルドステロンは腎集合管でNaの再吸収とK・H+の排泄を促進する。過剰になると、Na・水貯留による高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシスが生じる。循環血漿量の増加によりレニンは抑制される。なおNa貯留が一定以上になると圧利尿でNa排泄が増えて浮腫をきたしにくくなる（エスケープ現象）。低カリウム血症は筋力低下・周期性四肢麻痺、多尿（腎性尿崩症様）、不整脈、耐糖能異常の原因となる。また高血圧の程度が同等の本態性高血圧に比べ、脳卒中・心房細動・心肥大・腎障害（蛋白尿）などの臓器障害が多いことが知られている。
診断の流れ
1．スクリーニング：PACとPRA（または活性型レニン濃度）を同時に測定し、ARRを求める。ARR（PAC pg/mL÷PRA ng/mL/時）＞200を陽性の目安とする。降圧薬の多くはレニン・アルドステロンに影響するため、可能ならCa拮抗薬やα遮断薬に変更して測定する。 2．機能確認検査：カプトプリル試験、生理食塩水負荷試験、経口食塩負荷試験、フロセミド立位試験などを行い、アルドステロン分泌の自律性（抑制されない）やレニンの抑制（刺激されない）を確認する。現在の国内ガイドラインではカプトプリル試験・生理食塩水負荷試験・経口食塩負荷試験が主に推奨され、フロセミド立位試験は起立性低血圧や低カリウム血症増悪の危険などから推奨度が下がっている。 3．局在（病型）診断：副腎CTで腫瘤を探すが、小さな腺腫は写らないことがあり、また非機能性の偶発腫瘍である可能性もあるため、手術を考える場合は副腎静脈サンプリング（AVS）で左右どちらの副腎からアルドステロンが出ているかを確認する。
治療
片側性（APA）は腹腔鏡下副腎摘出術、両側性や手術を希望しない例ではミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン、エサキセレノン）で治療する。
高血圧＋低カリウム血症の鑑別
・高アルドステロン・低レニン：PA ・高アルドステロン・高レニン：腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍、悪性高血圧、利尿薬使用 ・低アルドステロン・低レニン：Cushing症候群、偽性アルドステロン症（甘草）、11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症、Liddle症候群、DOC産生腫瘍
POINT
・高血圧＋低カリウム血症ではまずPAを疑う。 ・PAの特徴は「アルドステロン高値＋レニン低値」（ARR高値）。 ・確定には機能確認検査（カプトプリル試験、生理食塩水負荷試験、経口食塩負荷試験、フロセミド立位試験）を行う。立位・フロセミド負荷でもPRAが上昇しないのがPAの所見。 ・局在診断はCT、手術前には副腎静脈サンプリング。 ・CRH負荷試験・デキサメタゾン抑制試験はCushing症候群、T3抑制試験は甲状腺、水負荷試験は水代謝（SIADHなど）の検査と対応させて覚える。