StudyMed医師国家試験

レニンもアルドステロンも低いのに高血圧と低K―問診で暴く「偽性アルドステロン症」

第111回医師国家試験 H問題 第21問

国試問題にチャレンジ

第111回 H問題 第21問

65歳の男性。ふらつきを主訴に来院した。2週間前から疲れやすさと後頭部痛とを自覚していた。2日前からふらつきも出現したため受診した。意識は清明。身長156cm,体重63kg。体温36.8℃。脈拍64/分,整。血圧172/94mmHg。SpO2 98%(room air)。胸部の聴診でⅢ音とⅣ音とを聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦,軟で,肝・脾を触知せず,血管雑音を聴取しない。下肢に浮腫を認めない。血液所見:赤血球415万,Hb 13.0g/dL,白血球8,000,血小板19万。血液生化学所見:血糖102mg/dL,Na 140mEq/L,K 2.8mEq/L,Cl 98mEq/L,Ca 8.4mg/dL,P 4.2mg/dL。安静臥位での血漿レニン活性〈PRA〉0.1ng未満/mL/時間(基準1.2~2.5),アルドステロン4ng/dL(基準5~10)。  改めて確認すべき情報はどれか。

  1. a.便秘の有無
  2. b.動物の飼育
  3. c.常用薬の有無
  4. d.果物の多量摂取
  5. e.最近の海外渡航歴

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、高血圧と低カリウム血症の組み合わせから病態を推理して、次に何を聞くべきかを考える問題だ。注目してほしいのは、血漿レニン活性とアルドステロンが「どちらも低い」という点。この組み合わせが何を意味するかが解答の鍵になるよ。
医学生医学生
高血圧に低カリウム血症というと、真っ先に原発性アルドステロン症が浮かびます。CBTの勉強でもセットで覚えました。
ドクタードクター
その連想自体はとても大事。高血圧+低カリウム血症は、ミネラルコルチコイド受容体、つまりMRが過剰に刺激されているサインなんだ。MRが刺激されると腎集合管でNaの再吸収とKの排泄が進み、体液量が増えて血圧が上がり、Kが失われる。では、原発性アルドステロン症ならレニンとアルドステロンはどうなるかな。
医学生医学生
アルドステロンが自律的に出るので高値、体液量が増えるのでレニンは抑制されて低値です。あれ、でも今回はアルドステロンも低いですね。
ドクタードクター
そこに気づけば半分解けたようなもの。レニンとアルドステロンの組み合わせで3つに分けると整理しやすい。高レニン・高アルドステロンなら腎血管性高血圧や利尿薬などの二次性アルドステロン症、低レニン・高アルドステロンなら原発性アルドステロン症、そして低レニン・低アルドステロンなら、アルドステロン以外の何かがMRを刺激しているか、MRより下流の経路が亢進している状態だ。
医学生医学生
アルドステロン以外でMRを刺激するものというと、コルチゾールでしょうか。生理学の講義で、コルチゾールもMRに結合できると習った気がします。
ドクタードクター
よく覚えているね。コルチゾールは本来MRに結合できるし、血中濃度はアルドステロンよりはるかに高い。それでも普段問題にならないのは、腎尿細管の11β-水酸化ステロイド脱水素酵素2型、11β-HSD2がコルチゾールを不活性なコルチゾンに変えて、MRを守っているからなんだ。この酵素を阻害する代表が、甘草に含まれるグリチルリチンだよ。
医学生医学生
甘草って漢方薬の生薬ですよね。それで起こるのが偽性アルドステロン症ですか。
ドクタードクター
その通り。グリチルリチンの代謝産物グリチルレチン酸が11β-HSD2を阻害すると、コルチゾールがMRを刺激してアルドステロン過剰と同じ状態になる。体液が増えるのでレニンが抑えられ、その結果アルドステロンも下がる。低レニン・低アルドステロンのグループには、ほかにCushing症候群やDOC過剰、Liddle症候群もあるけれど、Cushing徴候の記載はないし、頻度から考えても薬剤性を第一に疑うのが自然だね。
医学生医学生
だから確認すべきは常用薬の有無なんですね。ほかの選択肢も一応確認したいです。下剤を乱用していれば低カリウムになりませんか。
ドクタードクター
いい疑問だ。下剤乱用なら腸管からKを失うけれど、同時に体液量も減るから血圧はむしろ低めになり、レニン・アルドステロンはともに上がる。いわゆる偽性Bartter症候群の形で、今回の高血圧・低レニン・低アルドステロンとは逆向きなんだ。便秘そのものはむしろ低カリウム血症の結果として起こりうる側だね。
医学生医学生
海外渡航歴も、下痢を起こす感染症なら同じ理屈で否定できますね。発熱も白血球増加もないですし。
ドクタードクター
そう。輸入感染症で下痢が続いても、体液量減少でレニン・アルドステロンは上がる方向だ。動物の飼育歴はオウム病などの人獣共通感染症や過敏性肺炎を疑うときの情報で、この内分泌異常とは結びつかない。果物の多量摂取はKを上げる方向に働くから、腎機能障害のある人の高カリウム血症で聞くべき情報だね。
医学生医学生
もう一つ気になったのが心音です。Ⅲ音とⅣ音はどう解釈すればいいですか。
ドクタードクター
Ⅳ音は、高血圧で硬くなった左室に心房が血液を押し込むときの音、Ⅲ音は心室への容量負荷を反映する音と考えるといい。ナトリウム貯留による体液量増加と高血圧という、この病態全体と矛盾しない所見だよ。
医学生医学生
整理すると、高血圧と低K、そして低レニン・低アルドステロンから偽性アルドステロン症を疑い、原因薬を問診で探す、という流れですね。
ドクタードクター
完璧。臨床での注意点も押さえておこう。甘草は芍薬甘草湯や葛根湯、小柴胡湯など非常に多くの漢方薬に入っているし、市販のかぜ薬や胃腸薬、肝疾患用のグリチルリチン注射薬、さらに食品の甘味料にも使われている。だから「お薬は飲んでいますか」だけでは不十分で、市販薬、漢方薬、健康食品まで具体的に聞くことが大切なんだ。
医学生医学生
内科の臨床実習で、こむら返りに芍薬甘草湯を長く飲んでいた高齢の方が低カリウムで入院していました。まさにこれですね。
ドクタードクター
典型例だね。高齢者、女性、小柄な人、ループ利尿薬やサイアザイド系利尿薬を併用している人は特に起こしやすく、複数の漢方薬で甘草が重複していることもある。低カリウム血症が進むと脱力やミオパチー、横紋筋融解症、不整脈を起こしうる。治療は原因薬の中止が基本で、必要に応じてK補充やスピロノラクトンを使うけれど、回復には数週間かかることもあるよ。
医学生医学生
Liddle症候群はMRより下流のENaCの異常なので、スピロノラクトンが効かずトリアムテレンやアミロライドを使う、という違いもセットで覚えておきます。
ドクタードクター
素晴らしい。作用点の違いで治療薬が変わる、というのは病態生理を理解している証拠だ。

まとめ

高血圧と低カリウム血症の組み合わせはミネラルコルチコイド受容体の過剰な刺激を示唆し、レニンとアルドステロンの組み合わせで鑑別を進めます。低レニン・低アルドステロンの場合は、アルドステロン以外がMRを刺激する病態を考え、その代表が甘草(グリチルリチン)による偽性アルドステロン症です。グリチルレチン酸が11β-HSD2を阻害するとコルチゾールがMRを刺激し、Na貯留・高血圧・K喪失が起こり、レニンとアルドステロンは二次的に抑制されます。下剤乱用や下痢による低カリウム血症では体液量が減ってレニン・アルドステロンが上昇するため、本例とは区別できます。甘草は多くの漢方薬や市販薬、食品にまで含まれるため、処方薬に限らず具体的に常用薬を聴取することが、診断と原因薬中止による治療の第一歩になります。

解答・解説

正解はcです

所見の整理

65歳男性。2週間前からの易疲労感・後頭部痛、2日前からのふらつきで受診した。 ・血圧172/94mmHg:Ⅱ度高血圧。後頭部痛やふらつきは高血圧で説明しうる。 ・K 2.8mEq/L:低カリウム血症(基準はおおむね3.5〜5.0mEq/L)。易疲労感は低カリウム血症による筋力低下で説明できる。 ・Ⅲ音とⅣ音を聴取:いわゆる奔馬調律〈gallop rhythm〉。Ⅲ音は心室への容量負荷(体液過剰や心不全)、Ⅳ音は高血圧などで硬くなった左室への心房収縮を反映する。 ・下肢浮腫なし、腹部血管雑音なし。 ・発熱なし、白血球・Hb正常、SpO2正常、意識清明:感染症、貧血、低酸素などによるふらつきは考えにくい。 ・血漿レニン活性〈PRA〉0.1ng/mL/時間未満と著明低値、アルドステロン4ng/dLと低値。

診断へのプロセス

「高血圧+低カリウム血症」は、ミネラルコルチコイド受容体〈MR〉が過剰に刺激されている状態(ミネラルコルチコイド過剰)を示唆する組み合わせである。MRが刺激されると腎集合管でNaの再吸収とKの排泄が亢進し、体液量が増えて血圧が上がり、Kが失われる。体液量の増加はレニン分泌を抑制する。 この病態は、レニンとアルドステロンの組み合わせで分類すると整理しやすい。 ・高レニン+高アルドステロン:腎血管性高血圧、レニン産生腫瘍、利尿薬服用など(二次性アルドステロン症) ・低レニン+高アルドステロン:原発性アルドステロン症 ・低レニン+低アルドステロン:アルドステロン以外の物質がMRを刺激しているか、MRより下流の経路が亢進している状態(偽性アルドステロン症、Cushing症候群、デオキシコルチコステロン〈DOC〉過剰、Liddle症候群など) 本例は低レニン・低アルドステロンであり、3番目のグループに当たる。満月様顔貌や中心性肥満など、Cushing症候群を思わせる記載はない。浮腫がないため肝硬変やネフローゼ症候群に伴う二次性アルドステロン症とも異なり、血管雑音がなくレニンも低値であることから腎血管性高血圧も否定的である。以上から、この中で最も頻度が高い薬剤性の偽性アルドステロン症を第一に疑う。

設問の考え方

偽性アルドステロン症の原因として最も多いのは、甘草(カンゾウ)を含む漢方薬や、その有効成分であるグリチルリチン(グリチルリチン酸)を含む医薬品の服用である。甘草は多くの漢方薬(芍薬甘草湯、葛根湯、小柴胡湯など)に配合されており、市販のかぜ薬や胃腸薬、肝疾患用の注射薬、さらには食品の甘味料にも使われている。そのため、改めて確認すべき情報は「常用薬の有無」であり、処方薬だけでなく市販薬や漢方薬、健康食品まで含めて具体的に聴取する必要がある。原因薬を中止すれば病態は改善しうるため、この問診は診断と治療の両面で重要である。

選択肢考察

  1. ×a.  便秘の有無

    誤り。便秘そのものは低カリウム血症や高血圧の原因とならない(むしろ低カリウム血症は腸管運動を低下させ便秘の原因になりうる)。また本例は腹部が平坦・軟で消化器症状の訴えもない。便秘に対して下剤を乱用している場合には腸管からのK喪失で低カリウム血症をきたしうるが、その場合は体液量が減少するため血圧はむしろ低めとなり、レニン・アルドステロンはともに上昇する(いわゆる偽性Bartter症候群)。本例の高血圧・低レニン・低アルドステロンとは合致しない。

  2. ×b.  動物の飼育

    誤り。動物飼育歴は、オウム病、パスツレラ症、トキソプラズマ症などの人獣共通感染症や、過敏性肺炎・気管支喘息などのアレルギー疾患を疑う際に重要な情報である。本例は発熱がなく白血球数も正常で、呼吸音にも異常がないため、感染症やアレルギー疾患を考える所見はない。高血圧・低カリウム血症・低レニン・低アルドステロンという内分泌学的な異常の説明にもつながらない。

  3. ○c.  常用薬の有無

    正しい。本例は高血圧、低カリウム血症、低レニン、低アルドステロンから偽性アルドステロン症が疑われ、その原因として最も頻度が高いのは甘草含有漢方薬やグリチルリチン製剤の服用である。グリチルリチンの代謝産物であるグリチルレチン酸は、腎尿細管で11β-水酸化ステロイド脱水素酵素2型〈11β-HSD2〉を阻害する。この酵素は本来、コルチゾールを不活性なコルチゾンへ変換し、コルチゾールがMRに結合しないよう守っている。阻害されると、血中にアルドステロンよりはるかに多く存在するコルチゾールがMRを刺激し、アルドステロン過剰と同じ病態(Na貯留・高血圧・K喪失・代謝性アルカローシス)が生じる。体液量の増加によりレニンは抑制され、その結果アルドステロンも低下する。市販薬や健康食品を含めた常用薬の確認が必須である。

  4. ×d.  果物の多量摂取

    誤り。果物(バナナ、メロン、柑橘類など)はカリウムを多く含むため、多量に摂取すれば血清Kを上げる方向に働く。特に腎機能障害のある患者では高カリウム血症の原因として問診が重要になるが、本例の低カリウム血症の原因とはならない。また果物の摂取では高血圧や低レニン・低アルドステロンも説明できない。

  5. ×e.  最近の海外渡航歴

    誤り。海外渡航歴は、旅行者下痢症やマラリア、デング熱などの輸入感染症を疑う際に重要な情報である。下痢が持続すれば腸管からのK喪失で低カリウム血症を生じうるが、本例には下痢の記載も発熱もなく、白血球数も正常である。さらに、下痢による低カリウム血症では体液量が減少するため、血圧は低下傾向となり、レニン・アルドステロンは上昇するはずである。本例の高血圧・低レニン・低アルドステロンとは合わない。

偽性アルドステロン症

アルドステロンが増えていないにもかかわらず、アルドステロン過剰と同様の症状(高血圧、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、浮腫)を示す病態の総称である。 ・主な原因:甘草含有漢方薬、グリチルリチン含有医薬品(内服薬、注射薬)、甘草を含む食品。高齢者、女性、低身長・低体重の人、利尿薬(ループ利尿薬・サイアザイド系利尿薬)を併用している人では発症しやすい。甘草の量が少なくても、長期間使用や複数の漢方薬の重複使用で発症することがある。 ・症状:低カリウム血症による脱力、四肢のしびれ、こむら返り、筋肉痛、横紋筋融解症(CK上昇)、低カリウム性ミオパチー、不整脈など。高血圧による頭痛、ふらつき。 ・検査:低K、代謝性アルカローシス、PRA低値、アルドステロン低値。 ・治療:原因薬剤の中止が基本。低カリウム血症が高度ならK補充、MR拮抗薬(スピロノラクトン)の投与を行う。回復には数週間を要することがある。

低レニン・低アルドステロンを示し、高血圧・低カリウム血症をきたす病態

・甘草・グリチルリチンによる偽性アルドステロン症(11β-HSD2阻害) ・見かけのミネラルコルチコイド過剰症候群〈AME〉:11β-HSD2の先天的欠損 ・Cushing症候群(特に異所性ACTH産生腫瘍のように大量のコルチゾールが産生される場合、11β-HSD2の処理能力を超えてMRが刺激される) ・DOC産生腫瘍、先天性副腎皮質過形成(11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症) ・Liddle症候群:集合管の上皮型Naチャネル〈ENaC〉の機能獲得型変異。MRより下流の異常のため、スピロノラクトンは無効で、トリアムテレンやアミロライドが有効である。

低カリウム血症の原因の整理

・腎外性喪失:嘔吐(胃液喪失による代謝性アルカローシスに伴う腎からの喪失も加わる)、下痢、下剤乱用 ・細胞内への移行:インスリン投与、アルカローシス、β2刺激薬、甲状腺中毒性周期性四肢麻痺 ・腎性喪失:利尿薬、ミネラルコルチコイド過剰(原発性アルドステロン症、偽性アルドステロン症など)、Bartter症候群、Gitelman症候群、尿細管性アシドーシス ・摂取不足

POINT

・高血圧+低カリウム血症をみたら、まず利尿薬や甘草(グリチルリチン)含有薬の服用歴を確認する。 ・レニンとアルドステロンの組み合わせで鑑別する。  低レニン+高アルドステロン:原発性アルドステロン症  高レニン+高アルドステロン:腎血管性高血圧など二次性アルドステロン症  低レニン+低アルドステロン:偽性アルドステロン症、Cushing症候群、DOC過剰、Liddle症候群など ・甘草のグリチルレチン酸が11β-HSD2を阻害し、コルチゾールがMRを刺激する。 ・漢方薬・市販薬・健康食品も含めて常用薬を聴取する。治療は原因薬の中止である。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。