風邪のあとの複視とふらつき―Fisher症候群の三徴と「効く治療・効かない治療」
第100回医師国家試験 H問題 第34問
国試問題にチャレンジ
16歳の女子。複視と歩行時のふらつきとを主訴に来院した。2週前に咽頭痛，全身倦怠感および微熱を生じたが数日で軽快した。昨日，起床時に物が二重に見えることと歩行時のふらつきとを自覚し，徐々に症状が増悪してきた。水平方向の眼球運動制限を認め，左方視で複視が出現する。四肢で筋力は正常であるが，腱反射が消失している。血液検査では異常を認めない。脳脊髄液検査では細胞数は正常，蛋白は軽度の上昇を認める。 適切な治療はどれか。2つ選べ。
- a.抗凝固療法
- b.血漿交換療法
- c.免疫抑制薬内服
- d.免疫グロブリン点滴静注
- e.副腎皮質ステロイド薬点滴静注
対話形式の解説
ドクター
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先行感染後に急性発症する外眼筋麻痺・運動失調・腱反射消失の三徴はFisher症候群の特徴で、Guillain-Barré症候群の亜型と位置づけられ、抗GQ1b IgG抗体が高率に陽性となり、髄液では蛋白細胞解離を認めます。治療はGuillain-Barré症候群に準じ、自己抗体などを除去する血漿交換療法か、免疫グロブリン大量静注療法が選択されます。Guillain-Barré症候群では副腎皮質ステロイド単独の有効性は示されておらず、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーではステロイドが有効である点と対比して覚えることが重要です。免疫抑制薬内服は慢性の自己免疫疾患向け、抗凝固療法は血栓性疾患の治療であり適応になりません。Fisher症候群は予後良好で自然回復も多い一方、類縁疾患であるGuillain-Barré症候群では呼吸筋麻痺や自律神経障害に備えた全身管理が欠かせず、病態に基づいて「効く治療」を選ぶ姿勢が臨床判断の基礎となります。
解答・解説
正解はb, dです
所見の整理
・16歳女子。2週前に咽頭痛・全身倦怠感・微熱という上気道感染症状があり、数日で軽快した（先行感染）。 ・昨日から複視と歩行時のふらつきが出現し、徐々に増悪している（急性発症・進行性）。 ・水平方向の眼球運動制限があり、左方視で複視が出現する（外眼筋麻痺）。 ・四肢の筋力は正常だが、腱反射が消失している。 ・血液検査は異常なし。脳脊髄液（髄液）は細胞数正常で蛋白が軽度上昇しており、蛋白細胞解離を示す。
診断へのプロセス
先行感染から1〜3週後に急性に発症し、髄液の蛋白細胞解離を伴う末梢神経障害という点は、Guillain-Barré症候群（GBS）と共通する。しかし本例では四肢の筋力低下がなく、代わりに外眼筋麻痺、運動失調（歩行時のふらつき）、腱反射消失の三徴を示している。これはGBSの亜型とされるFisher症候群（Miller Fisher症候群）の典型像である。 Fisher症候群では、患者の約8〜9割で血清中に抗GQ1b IgG抗体が検出される。GQ1bというガングリオシド（糖脂質）は、動眼・滑車・外転神経の傍絞輪部や後根神経節の大型感覚ニューロンに豊富に存在する。先行感染の病原体（Campylobacter jejuni、Haemophilus influenzaeなど）の表面糖鎖に対する抗体が、構造の似たGQ1bに交差反応する（分子相同性）ことで神経が障害されると考えられている。失調は、固有感覚を伝える感覚ニューロンの障害が主因と考えられている。 鑑別としては、脳幹梗塞・脳幹脳炎（Bickerstaff型脳幹脳炎：意識障害や腱反射亢進を伴う）、重症筋無力症（腱反射は保たれ、日内変動がある）、ボツリヌス症（散瞳や自律神経症状を伴う下行性麻痺）、Wernicke脳症（意識障害）などが挙がるが、先行感染・腱反射消失・蛋白細胞解離の組み合わせからFisher症候群と診断できる。
設問の考え方
Fisher症候群は自己抗体が関与する免疫介在性ニューロパチーであり、治療はGBSに準じる。GBSで有効性が確立しているのは、血中の自己抗体や補体などを除去する血漿交換療法と、免疫グロブリン大量静注療法（IVIg）の2つである。副腎皮質ステロイド薬はGBSで単独では有効性が示されていない。
選択肢考察
- ×a. 抗凝固療法
抗凝固療法（ヘパリン、ワルファリン、直接経口抗凝固薬など）は、心原性脳塞栓症、深部静脈血栓症、脳静脈洞血栓症などの血栓性疾患に対して行う治療である。Fisher症候群は血栓ではなく自己抗体による末梢神経の障害であり、抗凝固療法の適応はない。
- ○b. 血漿交換療法
血漿交換療法は、患者の血漿を分離して除去し、アルブミン液などで置換することで、病因となる抗ガングリオシド抗体（本症では抗GQ1b抗体）や補体、サイトカインなどを血中から取り除く治療である。GBSでは発症早期（おおむね2週以内）に行うと回復を早めることが示されており、GBSの亜型であるFisher症候群にも同様に用いられる。免疫グロブリン大量静注療法と同等の効果とされ、両者のどちらかを選択する。
- ×c. 免疫抑制薬内服
アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムスなどの免疫抑制薬の内服は、重症筋無力症や慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（CIDP）など、慢性に経過する自己免疫疾患で長期的に免疫を抑える目的で用いられる。効果発現には数週〜数か月かかるうえ、Fisher症候群やGBSのような急性・単相性の疾患に対する有効性は示されておらず、適応とならない。
- ○d. 免疫グロブリン点滴静注
免疫グロブリン大量静注療法（IVIg）は、健常者由来の多量のIgGを通常0.4g/kg/日で5日間点滴静注する治療である。病的な自己抗体の中和（抗イディオタイプ抗体）、マクロファージなどのFc受容体の遮断、補体活性化の抑制など複数の機序で免疫反応を調整すると考えられている。GBSでは血漿交換と同等の有効性があり、特別な装置やバスキュラーアクセスが不要で実施しやすいため、第一選択として広く用いられる。Fisher症候群でもGBSに準じて用いられる。
- ×e. 副腎皮質ステロイド薬点滴静注
副腎皮質ステロイド薬は、多くの自己免疫疾患で用いられるが、GBSに対しては経口・静注（パルス療法を含む）のいずれも単独では有効性が示されておらず、推奨されない。CIDPではステロイドが有効である点と対比して覚えておくとよい。GBSの亜型であるFisher症候群でも同様に、ステロイドは標準的な治療とならない。
Guillain-Barré症候群（GBS）
先行感染（上気道炎、下痢など）の1〜3週後に、急性・単相性に四肢の弛緩性運動麻痺が出現する免疫介在性の多発根ニューロパチーである。症状は通常4週以内にピークに達し、その後回復に向かう。 ・先行感染：Campylobacter jejuni（下痢）、サイトメガロウイルス、EBウイルス、Mycoplasma pneumoniaeなど。 ・症状：下肢から上行する左右対称性の筋力低下、腱反射低下・消失、顔面神経麻痺などの脳神経障害、自律神経障害（不整脈、血圧変動）。重症例では呼吸筋麻痺により人工呼吸管理が必要となる。 ・病型：脱髄型（AIDP）と軸索型（AMAN。抗GM1抗体などと関連し、C. jejuni感染後に多い）がある。 ・検査：髄液の蛋白細胞解離（発症1週以降に明らかになることが多い）、神経伝導検査での伝導遅延・伝導ブロックや複合筋活動電位の低下、抗ガングリオシド抗体。 ・治療：血漿交換療法またはIVIg。両者の併用は単独を上回る効果が示されていない。ステロイド単独は無効。呼吸・自律神経のモニタリングと、深部静脈血栓症予防などの全身管理が重要。
Fisher症候群
・GBSの亜型で、外眼筋麻痺・運動失調・腱反射低下〜消失が三徴。 ・抗GQ1b IgG抗体が高率に陽性（診断的価値が高い）。 ・髄液の蛋白細胞解離がみられることがある。 ・予後は良好で、多くは自然経過でも数か月以内にほぼ完全に回復する。そのため軽症例では経過観察のみとすることもあり、治療を行う場合はGBSに準じて血漿交換療法またはIVIgを選択する。 ・Bickerstaff型脳幹脳炎は、外眼筋麻痺と運動失調に意識障害や錐体路徴候（腱反射亢進など）を伴うもので、抗GQ1b抗体を共有し、Fisher症候群と連続した病態（抗GQ1b抗体症候群）と考えられている。
CIDPとの対比
慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー（CIDP）は2か月以上にわたり進行・再発する慢性の免疫性ニューロパチーで、副腎皮質ステロイド、IVIg、血漿交換のいずれも有効である。GBSとの治療の違い（ステロイドの有効性）は頻出事項である。
POINT
・先行感染後の外眼筋麻痺＋運動失調＋腱反射消失＝Fisher症候群（GBSの亜型）。 ・抗GQ1b IgG抗体が高率に陽性、髄液で蛋白細胞解離。 ・治療はGBSに準じ、血漿交換療法または免疫グロブリン大量静注療法（IVIg）。 ・GBSではステロイド単独は無効（CIDPでは有効）。 ・Fisher症候群は予後良好で、自然軽快することも多い。