StudyMed医師国家試験

移植後3週の発熱と移植腎の痛み―「時期」で見抜く急性拒絶反応

第100回医師国家試験 A問題 第39問

国試問題にチャレンジ

第100回 A問題 第39問

41歳の男性。3週前に生体腎移植を受けた。術後経過は順調であったが2日前から軽度の発熱と移植腎部の疼痛とが出現し,尿量が減少した。意識は清明。体温37.4℃。血圧150/90mmHg。24時間尿量800mL。血液生化学所見:尿素窒素30mg/dL,クレアチニン2.1mg/dL,Na 134mEq/L,K 5.0mEq/L,Cl 97mEq/L。胸部エックス線写真に異常を認めない。腹部超音波ドプラ検査で移植腎の腫大と腎血流の減少とを認める。腎盂腎杯の拡張像は認めない。 考えられるのはどれか。

  1. a.超急性拒絶反応
  2. b.急性拒絶反応
  3. c.慢性拒絶反応
  4. d.糸球体腎炎
  5. e.GVHD

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、腎移植後に移植腎の機能が落ちてきた症例から、その原因を考える問題だ。ポイントは2つ。移植から「どのくらい経ったか」という時期と、移植腎そのものに何が起きているかを示す所見だよ。まず、移植後に腎機能が低下したとき、どんな原因を思い浮かべるかな。
医学生医学生
真っ先に拒絶反応を考えます。ほかには感染症でしょうか。
ドクタードクター
いいね。拒絶反応と感染症に加えて、免疫抑制薬、特にタクロリムスやシクロスポリンといったカルシニューリン阻害薬の腎毒性、尿管吻合部の狭窄や尿漏といった尿路の問題、腎動静脈の血栓や狭窄といった血管合併症も鑑別に入る。この症例では、超音波で腎盂腎杯の拡張がない点がまず役に立つね。
医学生医学生
水腎症がないので、尿路の閉塞は考えにくいということですね。
ドクタードクター
その通り。次に、発熱があって、移植腎が腫れて痛み、ドプラで血流が落ちている。これは移植腎に強い炎症が起きているサインなんだ。移植腎は腸骨窩、つまり皮膚のすぐ下に置かれるから、腫れると痛みとして自覚しやすいし、触っても圧痛がわかりやすい。
医学生医学生
泌尿器科の実習で腎移植の手術を見学したとき、自己腎を残したまま下腹部に移植腎を置いていて驚きました。だから「移植腎部の疼痛」という表現になるんですね。
ドクタードクター
そう、実物を見ておくとイメージしやすいね。ここで高血圧やクレアチニン上昇も合わせると、炎症で腫れた移植腎の機能が急に落ちている、という像になる。では拒絶反応のうちどれか。拒絶反応は時期で分けるのが基本だよ。
医学生医学生
超急性、急性、慢性の3つですよね。移植後3週なら急性でしょうか。
ドクタードクター
正解。急性拒絶反応は移植後1週から3か月ごろ、とくに最初の数週から数か月に多い。主体はドナーのHLAを認識したT細胞が尿細管や間質に浸潤する細胞性免疫の反応で、ドナー特異的抗体による抗体関連型もある。症状は発熱、移植腎の腫大と圧痛、尿量減少、高血圧、クレアチニン上昇で、ドプラでは血流低下、つまり抵抗係数の上昇がみられる。まさにこの症例だね。
医学生医学生
超急性拒絶反応は、手術中に起こるものだと免疫学の講義で習いました。
ドクタードクター
よく覚えているね。超急性拒絶反応は、レシピエントがもともと持っているABO血液型抗体や抗HLA抗体が、血流再開直後から移植腎の血管内皮に結合して補体を活性化する液性免疫の反応だ。血栓ができて移植腎は暗紫色になり、数分から遅くとも24時間以内に機能を失う。術後3週まで順調だった今回とは時期が合わないし、移植前のクロスマッチで予防できるので今ではまれだよ。
医学生医学生
慢性拒絶反応は、もっとじわじわ進むイメージです。
ドクタードクター
そうだね。移植後3か月以降、多くは年単位で進み、動脈内膜の肥厚による血管の狭小化、移植糸球体症、間質線維化が起きて、蛋白尿や高血圧を伴いながらゆっくり腎機能が落ちていく。発熱や移植腎の痛みのような急な炎症症状は通常ないし、治療にも反応しにくい。長期的に移植腎を失う大きな原因なんだ。
医学生医学生
糸球体腎炎の再発はどうでしょう。原疾患がIgA腎症だったら移植腎にも再発すると聞きました。
ドクタードクター
いい疑問だね。確かに原疾患の再発や新たな腎炎は起こりうる。ただ、この症例には血尿や蛋白尿の情報がないし、移植後3週で発熱や移植腎の腫大・疼痛を伴って急に悪くなる経過なら、まず拒絶反応を考えるべきだ。なお、巣状分節性糸球体硬化症は移植後早期に再発することがあるけれど、その場合は高度の蛋白尿が主な所見になるよ。
医学生医学生
GVHDも移植後の合併症なので一瞬迷いましたが、向きが逆ですよね。
ドクタードクター
その通り。拒絶反応は宿主が移植片を攻撃する反応、GVHDは移植片に含まれるドナーのT細胞が宿主を攻撃する反応だ。主に同種造血幹細胞移植後や、放射線照射していない血液製剤の輸血後に起こり、皮疹、下痢、肝障害が中心になる。免疫担当細胞をほとんど含まない腎移植では原則として起こらない。
医学生医学生
まとめると、時期で拒絶反応の型を絞って、水腎症がないことで尿路の問題を外し、移植腎の炎症所見で急性拒絶反応と判断する流れですね。
ドクタードクター
完璧だ。最後に臨床での注意点。確定診断には移植腎生検を行い、Banff分類でT細胞関連型か抗体関連型か、重症度はどうかを評価する。治療はステロイドパルス療法が基本で、効かなければ抗胸腺細胞グロブリン、抗体関連型なら血漿交換や免疫グロブリン大量療法などを加える。多くは治療で回復が期待できるから、早く気づくことが大切なんだ。
医学生医学生
カルシニューリン阻害薬の腎毒性とは、どう見分けるんですか。
ドクタードクター
薬剤性の場合は血中濃度が高いことが多く、発熱や移植腎の圧痛は伴わないのが一般的で、減量で改善する。逆に、拒絶を恐れて免疫抑制を強めすぎると、サイトメガロウイルスやBKウイルスなどの感染症が増える。移植医療は拒絶と感染、薬の毒性のバランスをとり続ける医療だと覚えておこう。

まとめ

腎移植後の移植腎機能低下では、拒絶反応、カルシニューリン阻害薬の腎毒性、尿路閉塞・尿漏、血管合併症、感染症を鑑別します。拒絶反応は時期で整理するのが基本で、超急性拒絶反応は既存抗体と補体による24時間以内の反応、急性拒絶反応は1週〜3か月ごろに多く主にT細胞による反応、慢性拒絶反応は3か月以降に緩徐に進行する反応です。移植後数週で発熱、移植腎の腫大・疼痛、尿量減少、高血圧、クレアチニン上昇、ドプラでの腎血流低下を認め、水腎症がなければ急性拒絶反応を強く疑い、移植腎生検(Banff分類)で確定してステロイドパルス療法などで治療します。GVHDはドナーの免疫細胞が宿主を攻撃する反応で、主に造血幹細胞移植後や輸血後に起こり、腎移植では原則みられません。拒絶反応の時期と機序の整理は、移植医療に関わるあらゆる場面で役立つ基礎となります。

解答・解説

正解はbです

所見の整理

・生体腎移植から3週が経過し、それまでの経過は順調であった。 ・2日前から微熱(37.4℃)、移植腎部の疼痛、尿量減少(24時間尿量800mL、乏尿の目安である400mL/日には至らないが明らかに減少)が出現した。 ・血圧150/90mmHgと上昇している。 ・尿素窒素30mg/dL、クレアチニン2.1mg/dLと移植腎の機能が低下し、K 5.0mEq/Lとやや高めである。 ・胸部エックス線写真は正常で、肺炎や肺水腫など全身性の感染・溢水を示す所見はない。 ・超音波ドプラ検査で移植腎が腫大し、腎血流は減少している。腎盂腎杯の拡張(水腎症)はない。

診断への道筋

移植後に移植腎機能が低下したときは、①拒絶反応、②薬剤性腎障害(カルシニューリン阻害薬の腎毒性)、③尿路の閉塞や尿漏、④腎動静脈の血管合併症(血栓症・狭窄)、⑤感染症(サイトメガロウイルス、BKウイルスなど)を鑑別する。本例では腎盂腎杯の拡張がないことから尿管吻合部狭窄などによる閉塞は否定的である。発熱・移植腎の腫大と圧痛・腎血流の低下・高血圧・腎機能低下という組み合わせは、移植腎に炎症が起きていることを示す急性拒絶反応の典型像である。移植腎は腸骨窩に置かれ皮膚の直下にあるため、腫大による痛みを自覚・触知しやすい。

設問の考え方

拒絶反応は発症時期と機序で分類される。移植直後(数分〜24時間以内)なら超急性、1週〜3か月ごろ(とくに最初の数週〜数か月)なら急性、3か月以降に緩徐に進行するなら慢性拒絶反応である。「移植後3週」「急激な発症」「発熱・移植腎の腫大と疼痛」という時期と症状から急性拒絶反応と判断できる。確定診断には移植腎生検を行い、Banff分類に基づいて病型(T細胞関連型か抗体関連型か)と重症度を評価する。

選択肢考察

  1. ×a.  超急性拒絶反応

    超急性拒絶反応は、レシピエントがあらかじめ持っているドナー抗原に対する抗体(ABO血液型抗体や抗HLA抗体)が、血流再開直後から移植腎の血管内皮に結合して補体を活性化し、血栓形成と虚血壊死を引き起こす液性免疫による反応である。血流再開後数分〜数時間、遅くとも24時間以内に生じ、手術中に移植腎が暗紫色となり機能しなくなる。本例は術後3週まで経過順調であり、時期が合わない。移植前のクロスマッチ(リンパ球交差試験)で予防されるため、現在ではまれである。

  2. ○b.  急性拒絶反応

    急性拒絶反応は、移植後1週〜3か月ごろ、とくに最初の数週から数か月に多い拒絶反応である。主体はドナーHLAを認識したT細胞が移植腎の尿細管や間質に浸潤する細胞性免疫の反応(T細胞関連型拒絶反応)で、ドナー特異的抗体による抗体関連型拒絶反応も起こりうる。臨床的には発熱、移植腎の腫大・圧痛、尿量減少、体重増加、高血圧、血清クレアチニンの上昇を呈し、超音波ドプラでは腎腫大と血流低下(抵抗係数の上昇)を認める。移植後3週の急性発症で、発熱・移植腎部痛・腎機能低下・腎血流低下を伴う本例に最もよく合う。治療はステロイドパルス療法が基本で、抵抗例には抗胸腺細胞グロブリンなどを用い、抗体関連型では血漿交換や免疫グロブリン大量療法などを追加する。多くは治療により可逆的である。

  3. ×c.  慢性拒絶反応

    慢性拒絶反応は移植後3か月以降、多くは年単位で緩徐に進行する拒絶反応で、ドナー特異的抗体などによる血管内皮障害が繰り返されることが主な機序と考えられている。病理学的には動脈内膜の肥厚による血管の狭小化、移植糸球体症、間質線維化・尿細管萎縮を示し、蛋白尿・高血圧を伴いながらゆっくり腎機能が低下する。発熱や移植腎の疼痛といった急性の炎症症状は通常みられず、治療に反応しにくい。移植後3週で急性の炎症症状を伴う本例とは時期・経過とも合わない。

  4. ×d.  糸球体腎炎

    移植腎にも原疾患の再発(IgA腎症、巣状分節性糸球体硬化症など)や新たな糸球体腎炎が生じることはある。しかし本例には尿所見の記載がなく、糸球体腎炎を示唆する血尿・蛋白尿の情報がない。また、移植後3週という時期に発熱・移植腎の腫大と疼痛・腎血流低下を伴って急激に腎機能が低下する経過は、まず拒絶反応を考えるべきものである(ただし巣状分節性糸球体硬化症は移植後早期に再発することがあり、その場合は高度の蛋白尿が主徴となる)。

  5. ×e.  GVHD

    GVHD(graft-versus-host disease、移植片対宿主病)は、移植片に含まれるドナーのT細胞がレシピエントの組織を異物として攻撃する病態で、主に同種造血幹細胞移植後や、放射線照射をしていない血液製剤の輸血後にみられる。皮疹、下痢などの消化管症状、肝障害が主な症状である。免疫担当細胞をほとんど含まない腎移植では原則として起こらず、拒絶反応(宿主が移植片を攻撃する反応)とは攻撃の向きが逆である。本例の症状も移植腎に限局しており該当しない。

拒絶反応の分類

・超急性拒絶反応:移植後数分〜24時間以内。既存抗体(ABO抗体、抗HLA抗体)と補体による液性免疫。血管内の血栓・壊死で移植腎は廃絶し、治療は困難。クロスマッチで予防する。 ・促進型急性拒絶反応:移植後2〜5日ごろ。過去の輸血・妊娠・移植で感作された記憶免疫による。 ・急性拒絶反応:移植後1週〜3か月ごろに多い(それ以降にも起こりうる)。T細胞関連型(尿細管炎・間質への細胞浸潤、重症では動脈内膜炎)と抗体関連型(傍尿細管毛細血管炎、C4d沈着、ドナー特異的抗体陽性)がある。ステロイドパルスなどで多くは可逆的。 ・慢性拒絶反応:移植後3か月以降に緩徐進行。血管内膜肥厚・移植糸球体症・間質線維化。治療抵抗性で、長期の移植腎喪失の主因となる。

移植後の腎機能低下の鑑別

・拒絶反応:発熱、移植腎の腫大・圧痛、腎血流低下。確定は移植腎生検(Banff分類)。 ・カルシニューリン阻害薬(シクロスポリン、タクロリムス)の腎毒性:血中濃度が高値のことが多く、発熱や腎の圧痛は伴わない。減量で改善する。 ・尿路閉塞・尿漏:超音波で水腎症、腎周囲の液体貯留。 ・血管合併症:腎動脈・腎静脈の血栓症、移植腎動脈狭窄(難治性高血圧)。 ・感染症:サイトメガロウイルス感染症、BKウイルス腎症、尿路感染症(腎盂腎炎)。

GVHDとの違い

拒絶反応はレシピエント(宿主)の免疫が移植片を攻撃する反応(host-versus-graft)、GVHDはドナー由来の免疫細胞が宿主を攻撃する反応(graft-versus-host)である。GVHDは主に造血幹細胞移植後、まれに輸血後(輸血後GVHD、放射線照射血で予防)や肝移植・小腸移植後にみられる。

POINT

・拒絶反応は発症時期で整理する:超急性(24時間以内、既存抗体・液性)、急性(1週〜3か月、主に細胞性)、慢性(3か月以降、緩徐進行)。 ・急性拒絶反応:発熱、移植腎の腫大・圧痛、尿量減少、高血圧、クレアチニン上昇、ドプラで腎血流低下。確定は移植腎生検、治療はステロイドパルス。 ・水腎症がなければ尿路閉塞は否定的。免疫抑制薬の腎毒性や感染症との鑑別も重要。 ・GVHDは主に造血幹細胞移植後・輸血後の病態で、腎移植では原則起こらない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。