薬疹で休薬しても「群」は変わらない―ランダム化を守るITT解析の考え方

状況の整理

40歳の男性が、新しい降圧薬の効果を確かめる二重盲検ランダム化比較試験〈RCT：randomized controlled trial〉に2か月前から参加している。1週間前から全身に皮疹が出て、皮膚科で薬疹が疑われた。発熱はなく、意識も清明で、脈拍・血圧も含めて全身状態は安定している。研究事務局へ報告したうえで、プロトコール（研究実施計画書）に従い、割り付けられた薬を休薬することになった。参加者の登録は計画どおりに終わっている。

この問題で問われていること

本問は皮疹の診断ではなく、「RCTの参加者が途中で割り付けられた治療を受けられなくなったとき、その参加者とデータをどう扱うか」を問うている。カギになるのは解析の原則である intention-to-treat〈ITT〉解析だ。 RCTの最大の強みは、ランダムに割り付けることで、年齢・重症度・体質など既知と未知の背景因子が両群で偶然以外には偏らないようにできる点にある。ところが、副作用で薬を中止した人、服薬を守れなかった人、途中で脱落した人を解析から外したり、実際に飲んだ薬で群を組み直したりすると、両群の参加者の性質がずれてしまう。たとえば副作用を起こしやすい人や体質的に治療が合わない人が実薬群からだけ抜ければ、実薬群には「薬に耐えられた人」だけが残り、効果も安全性も実際より良く見えてしまう（選択バイアス）。 そこで、参加者が実際にどの治療をどれだけ受けたかに関係なく、最初に割り付けられた群のまま解析するのがITT解析である。休薬した本例も、割り付けられた群の一員としてデータを扱い続ける。こうすれば、副作用による中止という現実の臨床で起こる出来事も含めた「その治療方針をとったときの効果」が評価できる。

あわせて押さえる手続き

・副作用は試験薬の安全性を評価するうえで欠かせない情報なので、有害事象として記録し、プロトコールや規制に従って報告する。 ・休薬は参加者の安全を守るための個別の対応であり、ただちに試験全体を止めることにはつながらない。 ・登録を締め切った後に参加者を入れ替えたり補ったりはしない。

RCTの解析方法の比較

・ITT解析（intention-to-treat）：割り付けられた群のまま全員を解析する。ランダム化の利点が保たれ、偏りが最も少ない。実際の臨床で治療方針を選んだときの効果に近く、優越性試験の主な解析に用いられる。一方、中止や不遵守が多いと群間差が小さく出やすい（保守的な推定）。 ・PPS解析（per protocol set）：プロトコールどおりに治療を完遂した人だけを解析する。「薬をきちんと飲んだときの効果」を見るには役立つが、除外された人に偏りがあると群間の比較可能性が崩れる。非劣性試験では、ITTに近いFAS（full analysis set：最大の解析対象集団）とPPSの両方で結論が一致するかを確かめることが多い。 ・as-treated解析：実際に受けた治療で群を分け直して解析する。ランダム化の意味が失われるため、主な解析には用いない。

盲検化

・単盲検：参加者だけが割り付けを知らない。 ・二重盲検：参加者と治療・評価をする側（医師など）の両方が知らない。プラセボ効果や評価者の主観による偏りを防ぐ。 ・緊急時は決められた手順で割り付けを開示できるようにしておく。

臨床試験中の有害事象への対応の流れ

1. 参加者の安全を最優先にして、診察・治療を行い、必要ならプロトコールに従って休薬・中止する。 2. 有害事象として重症度と試験薬との因果関係を評価・記録し、研究責任者や研究事務局（治験の場合は治験依頼者や医療機関の長）に報告する。 3. 重篤な副作用で、未知のもの（治験薬概要書などに記載のないもの）は、法令で決められた期限内に規制当局へ報告する。 4. 必要に応じて、説明文書やプロトコールを改訂し、他の参加者にも情報を提供する。

試験全体の中止を検討する状況

独立データモニタリング委員会が中間解析などをもとに、安全性に重大な懸念がある、有効性が明らかになった、続けても差が出る見込みがない（無益性）などと判断して勧告したとき、試験の中止・早期終了が検討される。