胎盤を越える抗体―SLE合併妊娠で抗SS-A抗体を見逃さない
第119回医師国家試験 D問題 第22問
国試問題にチャレンジ
28歳の女性。妊娠に関する相談のため来院した。3年前から全身性エリテマトーデス〈SLE〉で自宅近くの医療機関に通院しており，グルココルチコイドの内服で，病状は1年以上前から安定している。近い将来，挙児を希望しており相談のため紹介受診した。体温36.5℃。脈拍68/分，整。血圧108/62mmHg。顔面，体幹および四肢に皮疹を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。下腿に浮腫を認めない。（持参した前医の検査データ）尿所見：蛋白（－），潜血（－）。血液所見：赤血球439万，Hb 12.0g/dL，白血球4,200，血小板15万。血液生化学所見：尿素窒素10mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL。免疫血清学所見：CRP 0.1mg/dL，リウマトイド因子〈RF〉80IU/mL（基準20未満），抗核抗体1,280倍（基準20以下），抗dsDNA抗体23IU/mL（基準12以下），抗Sm抗体陽性，抗RNP抗体陽性，抗SS-A抗体陽性，抗リン脂質抗体陰性，血清補体値（CH50）35U/mL（基準30～40），C3 84mg/dL（基準52～112），C4 29mg/dL（基準16～51）。診察の結果，妊娠は可能と判断された。 この患者でみられる自己抗体で妊娠の際に胎児に影響を与える可能性があるのはどれか。
- a.抗Sm抗体
- b.抗RNP抗体
- c.抗SS-A抗体
- d.抗dsDNA抗体
- e.リウマトイド因子〈RF〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
母体の自己抗体のうち胎児に影響するのは、胎盤のFcRnを介して移行するIgGクラスで、かつ胎児組織を障害するものであり、その代表が抗SS-A抗体（および抗SS-B抗体）です。抗SS-A抗体は新生児ループスを起こし、特に妊娠18〜24週頃に発症する先天性完全房室ブロックは不可逆で重篤なため、陽性妊婦では胎児心エコーで房室伝導を監視します。抗Sm抗体はSLEの標識抗体、抗dsDNA抗体は活動性の指標、抗RNP抗体はMCTDの標識抗体であり、いずれも胎児障害は確立しておらず、IgM主体のRFは胎盤を通過しません。また抗リン脂質抗体は流産・死産や胎児発育不全の原因となるため、SLE患者の妊娠前評価では病状の安定性や使用薬剤とあわせて確認が欠かせません。自己抗体を診断マーカーとしてだけでなく、胎盤通過性と標的臓器の観点から理解することは、膠原病合併妊娠の管理の基礎となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・28歳の女性。3年前からSLE（systemic lupus erythematosus：全身性エリテマトーデス）でグルココルチコイドを内服しており、1年以上病状が安定している。近い将来の妊娠を希望して相談に来た。 ・バイタルサインに異常はなく、皮疹・浮腫もない。尿蛋白・尿潜血は陰性で、腎機能（尿素窒素・クレアチニン）も正常であり、ループス腎炎の活動性を示す所見はない。血球減少も目立たない。 ・免疫学的検査：抗核抗体1,280倍、抗dsDNA抗体軽度上昇、抗Sm抗体陽性で、SLEとして矛盾しない。補体（CH50、C3、C4）は基準範囲内に保たれており、疾患活動性は低いと判断できる。 ・そのほか抗RNP抗体、抗SS-A抗体、RFが陽性で、抗リン脂質抗体は陰性である。
妊娠前の評価
SLE患者の妊娠は、疾患が少なくとも6か月程度（できれば1年程度）安定しており、重い臓器障害がなく、妊娠中も使える薬剤で管理できることが望ましい条件とされる。本例はこれを満たしており、妊娠は可能と判断されている。妊娠前の評価として特に重要なのが、母体の自己抗体のうち胎盤を通って胎児に影響しうるもの、あるいは妊娠経過を悪くするものの有無の確認である。代表は抗SS-A抗体（および抗SS-B抗体）と抗リン脂質抗体である。
設問の考え方
IgGクラスの自己抗体は、胎盤のFc受容体（FcRn）を介して妊娠中期以降に胎児へ移行する。そのうち胎児の組織に結合して障害を起こすことが確立しているのが抗SS-A抗体で、新生児ループス、特に先天性完全房室ブロックの原因になる。本例で陽性の自己抗体のうち、胎児への影響が問題となるのは抗SS-A抗体である。抗リン脂質抗体も流産・死産や胎児発育不全の原因となるが、本例では陰性である。
選択肢考察
- ×a. 抗Sm抗体
抗Sm抗体はSLEに対する特異度が非常に高い疾患標識抗体で、SLEの分類基準の項目に含まれる。陽性率は日本人SLEで2〜3割程度と高くないが、陽性ならSLEの診断を強く支持し、抗dsDNA抗体が陰性の例の診断に役立つ。疾患活動性とはあまり相関しない。胎児に障害を与えることは知られていない。
- ×b. 抗RNP抗体
抗RNP抗体（抗U1-RNP抗体）は混合性結合組織病（MCTD）の診断に必須の自己抗体で、高力価で陽性となる。SLEや全身性強皮症でも陽性になることがある。Raynaud現象や肺高血圧症との関連が知られているが、胎児に障害を与える抗体としては確立していない。
- ○c. 抗SS-A抗体
抗SS-A抗体（抗Ro抗体）はIgGクラスで胎盤を通過し、胎児に新生児ループスを起こすことがある。最も重大なのは先天性房室ブロックで、抗体が胎児の心臓の刺激伝導系（房室結節周囲）に結合して炎症と線維化を起こし、主に妊娠18〜24週頃に発症する。完全房室ブロックになると元に戻らず、胎児水腫や子宮内胎児死亡に至ることや、出生後にペースメーカーが必要になることがある。抗SS-A抗体陽性の母親から生まれた児での発症率は1〜2％程度だが、前の子が罹患していた場合は再発率が十数％に上がる。ほかに環状紅斑などの皮疹、肝機能障害、血球減少がみられることがあり、これらは母体由来の抗体が消える生後半年程度で自然に軽快する。抗SS-B抗体（抗La抗体）も同様の機序に関わる。
- ×d. 抗dsDNA抗体
抗dsDNA（二本鎖DNA）抗体はSLEに特異性が高い自己抗体で、抗体価が疾患活動性、特にループス腎炎の活動性と相関し、補体の低下とともに病勢の指標になる。妊娠中の母体のSLE再燃の予測には役立つが、胎児の臓器を直接障害することは知られていない。本例では軽度上昇にとどまり、補体も正常で、低活動性と考えられる。
- ×e. リウマトイド因子〈RF〉
RF（rheumatoid factor）はIgGのFc部分に対する自己抗体で、関節リウマチ患者の約70〜80％で陽性となるが、SLEやSjögren症候群などの膠原病、慢性感染症、高齢者でも陽性になる。通常測定されるRFは主にIgMクラスで、分子が大きく胎盤を通過しないため、胎児に影響しない。
SLE合併妊娠の注意点
・妊娠の条件：疾患が少なくとも6か月程度安定していること、重い臓器障害（高度の腎機能障害、肺高血圧症、重い心不全など）がないこと、妊娠中に使える薬剤で管理できること。 ・使える薬剤：プレドニゾロン（胎盤で大部分が不活化される）、ヒドロキシクロロキン、タクロリムス、シクロスポリン、アザチオプリンなど。ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、メトトレキサートなどは催奇形性があるため、妊娠前に中止・変更する。 ・母体側の問題：妊娠中や産後のSLE再燃、妊娠高血圧症候群・妊娠高血圧腎症。ループス腎炎の再燃と妊娠高血圧腎症は症状が似ており、区別が難しいことがある。 ・胎児側の問題：流産・早産、胎児発育不全、新生児ループス。
新生児ループス
抗SS-A抗体（および抗SS-B抗体）の経胎盤移行で起こる。母親はSLE、Sjögren症候群のほか、無症状の抗体保有者のこともある。 ・心病変：先天性房室ブロック（不可逆）、心筋炎、心内膜線維弾性症。妊娠16〜26週頃に胎児心エコーで心拍数やPR間隔に相当する房室伝導時間を繰り返し評価して監視する。ヒドロキシクロロキンの服用で発症・再発のリスクが下がることが報告されている。 ・非心病変：環状紅斑（顔面、特に目の周囲に多い）、肝機能障害、血小板減少などの血球減少。母体由来の抗体の消失とともに生後6〜8か月頃までに軽快する一過性のものである。
抗リン脂質抗体
抗カルジオリピン抗体、抗β2-グリコプロテインI抗体、ループスアンチコアグラントの総称で、持続陽性で血栓症や妊娠合併症（習慣流産、子宮内胎児死亡、重症の妊娠高血圧腎症、胎盤機能不全による早産など）を起こすと抗リン脂質抗体症候群と診断される。妊娠時には低用量アスピリンやヘパリンで管理する。本例では陰性である。
主な自己抗体と関連疾患
・抗dsDNA抗体、抗Sm抗体：SLE（抗dsDNA抗体は活動性と相関） ・抗U1-RNP抗体：混合性結合組織病（MCTD） ・抗SS-A抗体、抗SS-B抗体：Sjögren症候群、SLE、新生児ループス ・RF、抗CCP抗体：関節リウマチ（抗CCP抗体の方が特異度が高い）
POINT
・胎児に影響する母体の自己抗体の代表は抗SS-A抗体（抗SS-B抗体）で、経胎盤移行して新生児ループスを起こす。 ・新生児ループスで最も重大なのは先天性完全房室ブロック（不可逆、妊娠18〜24週頃に発症）。皮疹や肝障害、血球減少は一過性。 ・抗SS-A抗体陽性妊婦では胎児心エコーで房室伝導を監視する。 ・抗リン脂質抗体は流産・死産、胎児発育不全など妊娠合併症の原因。 ・抗Sm抗体・抗dsDNA抗体はSLEの診断・活動性の指標、抗RNP抗体はMCTDの標識抗体で、胎児への影響は知られていない。IgM主体のRFは胎盤を通過しない。