3剤そろった心不全に足りない最後の1ピース―「ファンタスティック・フォー」を完成させるSGLT2阻害薬
第118回医師国家試験 D問題 第32問
国試問題にチャレンジ
64歳の男性。定期受診で来院した。8年前に糖尿病，1年半前に急性前壁心筋梗塞を発症し慢性心不全と診断され自宅近くの診療所に通院している。アスピリン，アンジオテンシン変換酵素〈ACE〉阻害薬，カルベジロール，スピロノラクトン，スタチン及びプロトンポンプ阻害薬を内服している。定期受診時に浮腫を認めた。意識は清明。身長170cm，体重80kg。体温36.2℃。脈拍84/分，整。血圧108/76mmHg。SpO2 98％（room air）。皮膚は湿潤。頸静脈の怒張を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。四肢末梢に冷感を認めない。両下腿に浮腫を認める。尿所見：蛋白（－），糖1＋。血液所見：赤血球436万，Hb 13.2g/dL，白血球8,000，血小板28万。血液生化学所見：総ビリルビン1.2mg/dL，AST 48U/L，ALT 42U/L，CK 72U/L（基準59～248），尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL，血糖124mg/dL，HbA1c 6.9％（基準4.9～6.0），LDLコレステロール80mg/dL，Na 132mEq/L，K 4.8mEq/L，BNP 216pg/mL（基準18.4以下）。CRP 0.8mg/dL。12誘導心電図を示す。胸部エックス線写真で心陰影の拡大と軽度のうっ血を示す。心エコー検査で駆出率42％，前壁の菲薄化を認め，下大静脈径の増大と呼吸性変動の低下を認める。 予後を改善するために追加すべき薬剤はどれか。
- a.α遮断薬
- b.ベラパミル
- c.SGLT2阻害薬
- d.スルホニル尿素薬
- e.アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
慢性心不全で予後（死亡・心不全入院）を改善する薬剤は、ACE阻害薬/ARB/ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬の4系統で、禁忌がなければ早期からの併用が推奨されます。本例は心筋梗塞後のLVEF 42％（HFmrEF）の心不全で、すでに3系統を内服しているため、未導入のSGLT2阻害薬を追加するのが妥当であり、糖尿病合併や軽い利尿作用の点でも適しています。ACE阻害薬とARBの併用は上乗せ効果に乏しく高K血症などを増やし、ベラパミルは収縮能低下例で心不全を悪化させ、α遮断薬やSU薬には予後改善の根拠がありません。利尿薬はうっ血症状を改善しますが予後改善効果は示されておらず、SGLT2阻害薬では正常血糖ケトアシドーシスやシックデイ時の休薬にも注意が必要です。「症状を取る薬」と「予後を変える薬」を区別し、内服リストから足りないピースを見つける視点は、心不全診療の基本となります。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・64歳男性。糖尿病（8年前から）と急性前壁心筋梗塞（1年半前）の既往があり、心筋梗塞後に慢性心不全と診断されている。 ・内服：アスピリン（抗血小板薬）、ACE阻害薬、カルベジロール（β遮断薬）、スピロノラクトン（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬〈MRA〉）、スタチン、プロトンポンプ阻害薬。心筋梗塞後の二次予防と心不全の基本治療がすでに導入されている。 ・定期受診時に浮腫が出現。頸静脈怒張、両下腿浮腫、皮膚湿潤がある一方、四肢冷感はなく血圧も保たれている → 末梢循環不全（低灌流）はなく、うっ血が前景に立つ状態（Nohria-Stevenson分類でいう warm & wet に相当）。 ・SpO2 98％、呼吸音正常、胸部エックス線で心拡大と軽度のうっ血 → 肺うっ血は軽度にとどまる。 ・下大静脈の拡張と呼吸性変動の低下 → 右房圧（中心静脈圧）の上昇を示し、体液貯留を裏付ける。 ・BNP 216pg/mLと上昇、Na 132mEq/Lと軽度の低Na血症（体液貯留による希釈が考えられる）。AST・ALTの軽度上昇はうっ血肝の可能性がある。 ・腎機能は正常（尿素窒素12mg/dL、クレアチニン0.7mg/dL）、K 4.8mEq/Lと正常上限寄り。HbA1c 6.9％、尿糖1＋。 ・心電図ではV1・V2のQS型、V4・V5の陰性T波がみられ、心エコーで前壁の菲薄化を認める → 陳旧性前壁（中隔）心筋梗塞に合致する。 ・左室駆出率（LVEF）42％ → 心不全の分類では「LVEFが軽度低下した心不全（HFmrEF：LVEF 41〜49％）」に当たる。
病態の評価
陳旧性前壁心筋梗塞後の左室リモデリングによる慢性心不全が、体液貯留（うっ血）を伴って増悪しつつある状態である。
設問の考え方
問われているのは目先の症状を取る薬ではなく、「予後（死亡・心不全入院）を改善するために追加すべき薬剤」である。現在の慢性心不全治療で予後改善効果が確立している薬剤は、①ACE阻害薬／ARB、またはアンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、②β遮断薬、③MRA、④SGLT2阻害薬の4系統で、「ファンタスティック・フォー」とも呼ばれる。本例はこのうち①〜③を既に内服しており、まだ入っていないのはSGLT2阻害薬である。SGLT2阻害薬は糖尿病の有無を問わず心不全入院や心血管死を減らし、LVEFが低下した心不全だけでなく、本例のようなLVEF 40％超の心不全でも心不全イベントの抑制が示されている。さらに本例は糖尿病を合併し、軽い利尿作用によるうっ血の軽減も期待できる。
選択肢考察
- ×a. α遮断薬
α1遮断薬（ドキサゾシン、プラゾシンなど）は末梢血管を拡張させる降圧薬である。心不全患者でプラゾシンに生命予後の改善効果はみられず、高血圧患者を対象とした大規模試験ではドキサゾシン群で心不全の発症が多かった。反射性頻脈や起立性低血圧の原因にもなる。本例の血圧は108/76mmHgとむしろ低めであり、降圧の必要もない。心不全治療として推奨されない薬剤である。
- ×b. ベラパミル
ベラパミルは非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬で、洞結節・房室結節を抑える陰性変時作用と、心筋収縮を弱める陰性変力作用が強い。収縮能が低下した心不全では心拍出量の低下や心不全の増悪を招くため使用を避けるべきであり、予後を改善するという根拠もない。既にβ遮断薬（カルベジロール）を内服しているため、併用すると高度の徐脈や房室ブロックの危険も高まる。
- ○c. SGLT2阻害薬
SGLT2（Na+/グルコース共輸送体2）阻害薬は近位尿細管でのブドウ糖とNaの再吸収を抑え、尿糖排泄と浸透圧利尿・Na利尿をもたらす。大規模臨床試験で、ダパグリフロジンとエンパグリフロジンは糖尿病の有無にかかわらず心不全入院と心血管死を減少させた。LVEFが低下した心不全で確立した効果に加え、LVEF 40％超の心不全でも心不全イベントを減らすことが示されている。機序は利尿・降圧による負荷軽減のほか、心筋エネルギー代謝の改善や腎保護作用などが考えられている。本例はACE阻害薬・β遮断薬・MRAを既に内服しており、予後改善薬として未導入なのはSGLT2阻害薬である。糖尿病の治療としても有用で、腎機能も保たれているため追加すべき薬剤である。
- ×d. スルホニル尿素薬
スルホニル尿素（SU）薬は膵β細胞のSU受容体に結合し、血糖値に関係なくインスリン分泌を促す。本例のHbA1cは6.9％で、合併症予防の目安である7.0％未満を達成しており、血糖降下をさらに強める必要性は乏しい。SU薬は低血糖や体重増加を起こしやすく、心不全の予後を改善するという根拠もない。
- ×e. アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬
アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）は、ACE阻害薬と同様にレニン-アンジオテンシン系を抑えて心不全の予後を改善する。ただし主にACE阻害薬で咳などの副作用がある場合の代替として用いる薬であり、ACE阻害薬との併用は上乗せ効果に乏しい。さらに、高K血症・腎機能障害・低血圧が増えるため推奨されない。本例はスピロノラクトンも内服中でKは4.8mEq/Lと既に高めであり、ACE阻害薬・ARB・MRAの3剤併用は特に高K血症の危険が大きい。なお、ACE阻害薬からARNI（サクビトリル・バルサルタン）への切り替えは選択肢となるが、これは「追加」ではなく「置き換え」である。
LVEFによる心不全の分類
・HFrEF（LVEFが低下した心不全）：LVEF 40％以下 ・HFmrEF（LVEFが軽度低下した心不全）：LVEF 41〜49％ ・HFpEF（LVEFが保たれた心不全）：LVEF 50％以上 ・HFimpEF（LVEFが改善した心不全）：以前はLVEF 40％以下であったが、その後40％を超えて改善したもの
HFrEFで予後を改善する薬剤
・ACE阻害薬またはARB、あるいはARNI（サクビトリル・バルサルタン）：レニン-アンジオテンシン系の抑制。ARNIはさらにネプリライシン（ナトリウム利尿ペプチドを分解する酵素）を阻害し、ナトリウム利尿ペプチドの作用を高める。ACE阻害薬からARNIへ切り替える際は、血管浮腫を防ぐため36時間以上あける。 ・β遮断薬（カルベジロール、ビソプロロール）：交感神経の過剰な活性化を抑える。心不全を悪化させないよう少量から開始し、徐々に増やす。 ・MRA（スピロノラクトン、エプレレノン）：アルドステロンによる心筋線維化やNa貯留を抑える。高K血症に注意する。 ・SGLT2阻害薬（ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）：糖尿病の有無を問わず有効。 これら4系統を、禁忌がなければ早期から併用することが推奨されている。洞調律で安静時心拍数が高い（目安75/分以上）HFrEFでは、HCNチャネル遮断薬イバブラジンの追加が心不全入院を減らす。可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激薬ベルイシグアトも使われる。
HFmrEF・HFpEF
SGLT2阻害薬は心不全入院の抑制が示されており、推奨度の高い薬剤である。HFmrEFではHFrEFに準じて、β遮断薬、レニン-アンジオテンシン系阻害薬、MRAの使用が考慮される。
症状を改善する薬剤
ループ利尿薬などの利尿薬はうっ血症状を速やかに和らげるが、予後改善効果は示されていない。体液貯留の程度に応じて必要最小量を用いる。本例のようにうっ血が出現した場合は、予後改善薬とは別に利尿薬の追加・増量も検討される。
SGLT2阻害薬の注意点
・尿路・性器感染症 ・脱水 ・正常血糖ケトアシドーシス（血糖が高くないのにケトアシドーシスを起こす。シックデイ、絶食、手術前後は休薬する） ・投与開始直後に一過性のeGFR低下がみられることがある ・SU薬やインスリンと併用すると低血糖の危険が高まる
心不全で避けるべき薬剤
非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（収縮能低下例）、多くのIa群・Ic群抗不整脈薬、NSAIDs、チアゾリジン薬（ピオグリタゾン：体液貯留を起こす）など。
POINT
・慢性心不全で予後を改善する4系統：ACE阻害薬/ARB/ARNI、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬。 ・既に3系統を内服中なら、未導入のSGLT2阻害薬を追加する。 ・SGLT2阻害薬は糖尿病の有無やLVEFにかかわらず心不全入院を減らす。 ・ACE阻害薬とARBの併用は効果の上乗せに乏しく、高K血症・腎障害が増えるため行わない（ACE阻害薬→ARNIは「置き換え」）。 ・非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（ベラパミル、ジルチアゼム）は収縮能低下例で避ける。 ・利尿薬はうっ血症状を改善するが、予後改善効果は示されていない。 ・LVEFによる分類：40％以下＝HFrEF、41〜49％＝HFmrEF、50％以上＝HFpEF。