三世代に続く腎不全とくも膜下出血―多発性嚢胞腎で弟が受け継ぐ確率は？

所見の整理

・28歳の女性。19歳から顕微鏡的血尿を指摘されており、3日前から徐々に濃くなる肉眼的血尿 ・家族歴：母親がくも膜下出血で死亡。兄、母方の祖母と叔父が成人後に腎障害を来して透析中 ・両側側腹部に腫瘤を触知 ・尿蛋白陰性、潜血3＋、赤血球100以上/HPF、円柱なし（糸球体性を示唆する赤血球円柱や蛋白尿を欠く） ・BUN 30mg/dL、Cr 2.5mg/dL、eGFR 20.2mL/分/1.73m2（CKDステージG4相当の高度腎機能低下） ・腹部MRI：両腎の腫大と多発嚢胞

診断へのプロセス

両側の腎腫大と多発嚢胞、進行した腎機能障害に、三世代にわたる成人発症の腎不全と、脳動脈瘤破裂を思わせる母親のくも膜下出血という家族歴がそろっており、常染色体顕性（優性）多発性嚢胞腎（ADPKD）と診断できる。肉眼的血尿は嚢胞内出血や嚢胞の破裂で生じやすい。罹患者が成人になって腎障害を発症していることから、乳児期・小児期に発症する常染色体潜性（劣性）多発性嚢胞腎（ARPKD）は否定的である。

遺伝形式と確率の考え方

家系図を整理すると、母方の祖母（罹患）→母と叔父（罹患）→患者と兄（罹患）と、男女の別なく各世代に罹患者がいる。これは常染色体顕性遺伝の典型的なパターンである。原因遺伝子をA（病的バリアント）、a（正常）とすると、罹患者である母はヘテロ接合体（Aa）、父は家系に罹患者の記載がないので非罹患（aa）と考えられる。 Aa（母）× aa（父）の子の遺伝子型は、Aaとaaがそれぞれ1/2の確率で生じる。したがって弟がAaを受け継いでいる確率は50％である。子ども一人ひとりの確率は独立しており、患者本人や兄がすでに罹患していることは弟の確率に影響しない。また弟が17歳で無症状であることも、ADPKDの症状が一般に30〜40歳代以降に出現することを考えれば、未罹患の根拠にはならない。

常染色体顕性（優性）多発性嚢胞腎（ADPKD）

・原因遺伝子：PKD1（16番染色体、ポリシスチン1をコード、約8割）とPKD2（4番染色体、ポリシスチン2）。PKD1型の方が進行が速い。約1〜2割は家族歴のない新生変異とされる。 ・病態：両腎に無数の嚢胞が年齢とともに増加・増大し、腎が腫大して腎機能が低下する。60歳頃までに約半数が末期腎不全に至るとされる。 ・症状：腹部膨満、側腹部・腰背部痛、肉眼的血尿（嚢胞出血）、嚢胞感染、尿路結石、高血圧（早期から高頻度）。 ・腎外合併症：肝嚢胞（最も多い）、膵嚢胞、脳動脈瘤（一般人口より高頻度で、破裂するとくも膜下出血）、心臓弁膜症（僧帽弁逸脱など）、大腸憩室、腹壁ヘルニア。 ・診断：家族歴があれば、超音波で両腎に各3個以上、CT・MRIで両腎に各5個以上の嚢胞を認めればADPKDと診断する（わが国の診断基準）。家族歴がない場合はより多い嚢胞数を要し、単純性腎嚢胞、後天性嚢胞性腎疾患、結節性硬化症、ARPKDなどを除外する。若年者では嚢胞がまだ少なく、超音波で検出できないことがある。 ・治療：降圧（ACE阻害薬・ARB）、十分な飲水、塩分制限。進行が速い例には、腎集合管のバソプレシンV2受容体を遮断して嚢胞の増大を抑えるトルバプタンを用いる（肝障害、多尿・口渇に注意）。末期腎不全では透析・腎移植。家族歴に脳動脈瘤・くも膜下出血がある場合はMRAによるスクリーニングを考慮する。

ARPKDとの対比

ARPKDはPKHD1遺伝子の異常による常染色体潜性遺伝で、胎児期・新生児期に巨大な腎腫大で見つかることが多く、羊水過少による肺低形成（Potter症候群）や先天性肝線維症・門脈圧亢進症を伴う。

遺伝形式ごとの子の罹患確率（片親のみの場合など）

・常染色体顕性：罹患者（ヘテロ）×非罹患者 → 子の1/2が罹患（男女差なし） ・常染色体潜性：保因者×保因者 → 子の1/4が罹患、1/2が保因者。非罹患の同胞が保因者である確率は2/3 ・X連鎖潜性：保因者の母×正常の父 → 男児の1/2が罹患、女児の1/2が保因者

遺伝学的検査と遺伝カウンセリング

無症状の血縁者を対象とした検査（発症前診断）は、本人の自由意思に基づき、十分な遺伝カウンセリングを行ったうえで実施する。17歳の弟については、超音波などによる画像スクリーニングや血圧測定の意義も含め、本人・家族の意向を尊重して検討する。