膵島の発見から遺伝子組換えへ―インスリン150年史は「論理の順番」で解ける

本問は、インスリンにまつわる5つの出来事を年代順に並べ、最も新しいものを選ぶ医学史の問題である。

おおまかな年代の流れ

1. 膵臓に周囲の外分泌腺とは異なる細胞集団（のちのランゲルハンス島）が見つかる（1869年） 2. 膵臓を摘出した犬が糖尿を伴う多尿を示し、膵臓と糖尿病の関係が示される（1889年） 3. 膵臓抽出物から血糖降下物質（インスリン）が得られ、治療に使えるよう精製される（1921〜1922年） 4. インスリンのアミノ酸配列（一次構造）が決定され（1955年）、のちにX線結晶解析で立体構造も解明される（1969年） 5. 遺伝子組換え技術でヒトインスリンが作製され（1978年）、医薬品として実用化される（1982年）

年代を覚えていなくても解ける考え方

各出来事には「前のステップが済んでいないと次に進めない」という論理的な順序がある。 ・膵臓に何らかの内分泌組織があること（形態の発見）と、膵臓がなくなると糖尿病になること（機能の発見）が分かって初めて、膵臓から有効成分を取り出そうという発想が生まれる。 ・有効成分を純粋なかたちで取り出せて初めて、その化学構造（アミノ酸配列や立体構造）を調べられる。 ・アミノ酸配列が分かって初めて、それをコードするDNAを設計し、遺伝子工学で人工的に合成させることができる。 したがって、遺伝子工学によるヒトインスリン製剤の作製は、他のすべての出来事を前提として成り立つ最後の段階であり、最も新しい出来事と判断できる。

インスリン研究の主な年表

・1869年：ランゲルハンスが膵臓内の特殊な細胞集団を報告 ・1889年：ミンコフスキーとフォン・メーリングが膵臓摘出犬で糖尿病を再現 ・1893年：ラゲッスが「ランゲルハンス島」と命名し、内分泌機能を推定 ・1921年：バンティングとベストが膵臓抽出物の血糖降下作用を証明 ・1922年：コリップが精製法を改良、ヒトの糖尿病患者への初投与 ・1923年：バンティングとマクラウドがノーベル生理学・医学賞を受賞 ・1955年：サンガーがインスリンの全アミノ酸配列を決定（1958年ノーベル化学賞） ・1969年：ホジキンがX線結晶解析でインスリンの立体構造を解明 ・1978年：遺伝子組換えによるヒトインスリンの作製に成功 ・1982年：遺伝子組換えヒトインスリン製剤が承認（遺伝子組換え医薬品の第一号） ・1990年代以降：アミノ酸配列を一部改変し、作用発現や持続時間を調整したインスリンアナログ（超速効型・持効型など）が登場

インスリンの構造の要点

インスリンはA鎖（21アミノ酸）とB鎖（30アミノ酸）が2本のジスルフィド結合でつながったペプチドホルモンで、A鎖内にも1本のジスルフィド結合をもつ。膵β細胞内ではまず1本鎖のプロインスリンとして合成され、C-ペプチドが切り離されて成熟インスリンとなる。インスリンとC-ペプチドは等モルで分泌されるため、血中C-ペプチドは内因性インスリン分泌能の指標として用いられる。

動物インスリンとヒトインスリン

ブタインスリンはヒトとB鎖末端の1アミノ酸、ウシインスリンは3アミノ酸が異なる。このわずかな違いや抽出物中の不純物により、抗インスリン抗体の産生やアレルギー、注射部位の脂肪萎縮などが問題となったが、遺伝子組換えヒトインスリンの登場で大幅に改善され、供給量も動物の膵臓の量に左右されなくなった。