感冒のあとに混乱と血小板減少―破砕赤血球が告げるTTPと「足さずに入れ替える」治療
第116回医師国家試験 A問題 第37問
国試問題にチャレンジ
72歳の女性。血小板減少の精査を自宅近くの医療機関で行っていたが，精神症状が出現したため入院となった。感冒様症状で自宅近くの医療機関を受診したところ血小板5.6万と減少を認めた。翌日からつじつまの合わない言動が出現したため入院となった。意識レベルはJCSⅠ-2。体温37.9℃。脈拍76/分，整。血圧156/96mmHg。眼瞼結膜は貧血様で，眼球結膜に軽度黄染を認める。胸骨右縁第2肋間を最強点とするLevine 2/6の収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部の診察で異常を認めない。尿所見：蛋白2＋，潜血3＋。血液所見：赤血球230万，Hb 6.1g/dL，Ht 26％，白血球9,700，血小板4.7万，PT-INR 1.1（基準0.9～1.1），APTT 26.1秒（基準対照32.2），FDP 9μg/mL（基準10以下）。血液生化学所見：総ビリルビン2.4mg/dL，直接ビリルビン0.5mg/dL，AST 50U/L，ALT 40 U/L，LD 1,150 U/L（基準120～245），尿素窒素70mg/dL，クレアチニン2.5mg/dL。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を下に示す。 治療として適切なのはどれか。
- a.抗菌薬投与
- b.ヘパリン投与
- c.血漿交換療法
- d.血小板製剤輸血
- e.トロンボポエチン受容体作動薬の投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
血小板減少に破砕赤血球を伴う溶血性貧血（LD上昇、間接ビリルビン優位の黄疸）が加わればTMAを考え、凝固時間やFDPが正常であればDICは否定的です。発熱・腎障害・精神神経症状を伴う本例は、ADAMTS13に対する自己抗体による後天性TTPが最も考えられ、超高分子量VWF多量体による血小板血栓が全身の細小血管に多発する病態です。治療の第一選択は血漿交換で、自己抗体と巨大VWF多量体の除去、ADAMTS13の補充を同時に行い、ステロイドを併用します。必要に応じてリツキシマブやカプラシズマブを加えます。血小板減少は消費によるため血小板輸血は原則禁忌で、ヘパリンやトロンボポエチン受容体作動薬も無効です。「減っているから足す」ではなく病態から治療を選ぶ考え方は、TMAに限らず血液疾患の診療全般で求められます。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・血小板減少：感冒様症状を契機に血小板5.6万/μLが見つかり、入院時は4.7万/μLとさらに低下している。 ・精神神経症状：前日まではっきりしていた高齢者に、突然つじつまの合わない言動が出現し、JCSⅠ-2の軽度意識障害を認める。 ・発熱：37.9℃。 ・貧血と黄疸：眼瞼結膜蒼白、眼球結膜の軽度黄染。Hb 6.1g/dLの高度貧血で、MCV（Ht÷赤血球数）は約113fLと大きく、網赤血球の増加を反映している可能性がある。胸骨右縁第2肋間の収縮期駆出性雑音（Levine 2/6）は、高度貧血に伴う心拍出量増加による機能性雑音と考えられる。 ・溶血所見：LD 1,150U/Lと著明高値、総ビリルビン2.4mg/dLのうち直接ビリルビンは0.5mg/dLで、間接ビリルビン優位の上昇である。AST軽度上昇も赤血球由来と解釈できる。 ・腎障害：尿蛋白2＋、尿潜血3＋、尿素窒素70mg/dL、クレアチニン2.5mg/dL。 ・凝固・線溶：PT-INR、APTTは延長がなく、FDPも基準範囲内であり、播種性血管内凝固（DIC）は否定的である。 ・末梢血塗抹標本（May-Giemsa染色）：ヘルメット状・三角形・断片状などの破砕赤血球（schistocyte）を認める。
診断へのプロセス
破砕赤血球を伴う溶血性貧血と血小板減少の組み合わせは、全身の細小血管に血小板血栓が多発し、そこを通過する赤血球が機械的に壊される「血栓性微小血管症（TMA：thrombotic microangiopathy）」を示す。TMAの代表は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と溶血性尿毒症症候群（HUS）であり、凝固異常を伴うDICとの鑑別が重要である。本例は凝固時間・FDPが正常でDICは否定的であり、さらに血小板減少・溶血性貧血・腎障害・発熱・精神神経症状という古典的5徴候（Moschcowitzの5徴候）がすべてそろうことから、TTPと診断できる。高齢発症であり、ADAMTS13（von Willebrand因子切断酵素）に対する自己抗体（インヒビター）による後天性TTPが最も考えられる。確定にはADAMTS13活性の著減（10％未満）とインヒビターの証明を行うが、結果を待たずに治療を開始すべき緊急疾患である。
治療の考え方
無治療のTTPは致死率が極めて高く、血漿交換療法の導入により救命率が大きく改善した。疑った時点で速やかに血漿交換を開始し、自己抗体産生を抑えるため副腎皮質ステロイドを併用するのが標準治療である。
選択肢考察
- ×a. 抗菌薬投与
37.9℃の発熱はあるが、呼吸器・腹部・尿路などに細菌感染巣を示す所見はなく、発熱はTTPの一徴候として説明できる。抗菌薬はTTPの病態（ADAMTS13活性低下による微小血栓形成）に作用せず、治療とはならない。なお、腸管出血性大腸菌感染に続発するHUSでは、抗菌薬の使用自体の是非が議論されている。
- ×b. ヘパリン投与
TTPの血栓は、凝固系の活性化によるフィブリン血栓ではなく、超高分子量von Willebrand因子（VWF）多量体を介した血小板主体の血栓である。そのため抗凝固薬であるヘパリンは有効性がなく、血小板減少下で出血リスクを高めるだけである。PT-INR・APTT・FDPが正常でDICも否定的であり、ヘパリンの適応はない。
- ○c. 血漿交換療法
TTPの第一選択治療である。新鮮凍結血漿を置換液とした血漿交換により、①ADAMTS13に対する自己抗体（インヒビター）の除去、②血小板を凝集させる超高分子量VWF多量体の除去、③正常なADAMTS13の補充、が同時に達成される。血小板数やLDが正常化するまで連日行い、自己抗体産生を抑えるため副腎皮質ステロイドを併用する。難治・再発例ではリツキシマブ（抗CD20抗体）、VWFと血小板の結合を阻害するカプラシズマブも用いられる。
- ×d. 血小板製剤輸血
TTPの血小板減少は、血小板が微小血栓の形成に消費されることによる。血小板を輸血すると血栓形成の材料を補うことになり、脳・腎などの虚血を悪化させるおそれがあるため、原則として禁忌である。生命を脅かす出血や侵襲的処置が避けられない場合などを除き、行わない。
- ×e. トロンボポエチン受容体作動薬の投与
トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチムなど）は、巨核球を刺激して血小板の産生を増やす薬で、免疫性血小板減少症（ITP）や再生不良性貧血に用いられる。TTPの血小板減少は産生低下ではなく消費亢進によるものであり、適応はない。なお、溶血性貧血と血小板減少の組み合わせからEvans症候群（自己免疫性溶血性貧血とITPの合併）も鑑別に挙がるが、破砕赤血球や腎障害・精神神経症状は説明できない。
TTPの病態
VWFは血管内皮から超高分子量の多量体として分泌され、血小板を血管壁に粘着させる働きをもつ。通常はADAMTS13（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs 13）によって適度な大きさに切断される。ADAMTS13活性が著減すると超高分子量VWF多量体が血中に残り、高ずり応力のかかる細小血管で血小板を過剰に凝集させ、全身に血小板血栓が多発する。その結果、血小板の消費による血小板減少、血栓の間を通過する赤血球が壊れる破砕赤血球と溶血性貧血、脳・腎などの臓器虚血が生じる。 ・後天性TTP：ADAMTS13に対する自己抗体による。成人例の大半を占め、自己免疫疾患、感染、妊娠、薬剤などが誘因となることがある。 ・先天性TTP（Upshaw-Schulman症候群）：ADAMTS13遺伝子異常による。新鮮凍結血漿の輸注でADAMTS13を補充する。
診断
古典的5徴候（血小板減少、溶血性貧血、腎障害、発熱、動揺性の精神神経症状）がすべてそろう例は実際には一部にすぎない。現在は、血小板減少と破砕赤血球を伴う溶血性貧血（LD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、網赤血球増加、直接Coombs試験陰性）からTMAを疑い、ADAMTS13活性10％未満でTTPと診断する。
TMAとDICの鑑別
・TTP：精神神経症状が目立ち、腎障害は比較的軽いことが多い。ADAMTS13活性著減。 ・HUS：腎障害が主体。典型例は腸管出血性大腸菌（O157など）が産生する志賀毒素による。補体制御異常による非典型HUS（aHUS）もある。 ・DIC：凝固系の全身的活性化。PT延長、フィブリノゲン低下、FDP・Dダイマー上昇がみられる点でTTP/HUSと異なる。
治療
・血漿交換＋副腎皮質ステロイドが基本。 ・リツキシマブ：自己抗体産生を担うB細胞を除去する。難治・再発例のほか初期から併用されることもある。 ・カプラシズマブ：VWFのA1ドメインに結合し、血小板との結合を阻害する抗VWFナノボディ製剤。 ・血小板輸血は原則禁忌。
POINT
・血小板減少＋破砕赤血球を伴う溶血性貧血はTMA（TTP、HUS）を考え、凝固検査でDICと鑑別する。 ・TTPの古典的5徴候：血小板減少、溶血性貧血、腎障害、発熱、精神神経症状。 ・TTPの本態はADAMTS13活性低下（後天性は自己抗体）による超高分子量VWF多量体の蓄積と血小板血栓の多発。 ・治療は血漿交換（抗体除去・VWF多量体除去・ADAMTS13補充）＋ステロイド。リツキシマブ、カプラシズマブも用いる。 ・血小板輸血は血栓形成を助長するため原則禁忌。ヘパリンは無効。