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父から息子へ受け継がれた止まらない鼻血―出血時間とAPTTが指すvon Willebrand病

第115回医師国家試験 C問題 第51問

国試問題にチャレンジ

第115回 C問題 第51問

4歳の男児。鼻出血を主訴に母親に連れられて来院した。朝から鼻出血があり，夕方になっても止まらないため心配した母親に連れられて受診した。2歳ころから鼻出血を繰り返しており，いつも止血するまでに3～4時間要した。関節内出血や筋肉内出血の既往はない。父親に同様の出血傾向がある。身長104cm，体重15.4kg。体表に出血斑を認めない。血液所見：赤血球312万，Hb 10.2g/dL，Ht 31％，白血球8,900，血小板18万，出血時間延長，PT-INR 1.0（基準0.9～1.1），APTT 48.4秒（基準対照32.2）。 　最も考えられるのはどれか。

  1. a.血友病A
  2. b.von Willebrand病
  3. c.ビタミンK欠乏症
  4. d.IgA血管炎〈Schönlein-Henoch紫斑病〉
  5. e.遺伝性出血性末梢血管拡張症〈Osler病〉
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、小児の出血傾向を検査所見と家族歴から絞り込む問題だ。ポイントは3つ。どこから出血しているか、どの止血検査が異常か、そして誰から受け継がれているか。まずは止血の仕組みのおさらいから始めよう。
医学生医学生
一次止血と二次止血ですね。CBTの勉強で、一次止血は血小板、二次止血は凝固因子と覚えました。
ドクタードクター
その通り。一次止血は、血小板が傷ついた血管に粘着・凝集して栓をつくる段階。ここに異常があると鼻出血や歯肉出血、点状出血といった皮膚・粘膜の出血が中心になり、出血時間が延びる。二次止血は凝固因子がフィブリンで栓を固める段階で、異常があると関節内や筋肉内の深部出血が目立ち、PTやAPTTが延びる。
医学生医学生
今回は鼻出血が主体で、関節内出血はないので一次止血の異常っぽいです。でも血小板数は正常なんですよね。
ドクタードクター
そこが重要な手がかりだ。血小板の数は足りているのに出血時間が延びている。つまり血小板そのもの、あるいは血小板が働くための環境に問題がある。さらにAPTTが延長していて、PTは正常。これは何を意味するかな。
医学生医学生
APTTだけ延びるのは内因系の異常なので、第Ⅷ因子や第Ⅸ因子の低下……。一次止血と内因系の両方が悪いということですか。
ドクタードクター
そう、その2つを1つの原因で説明できるのがvon Willebrand因子、略してVWFの異常だ。VWFは血小板を血管内皮下のコラーゲンにくっつける「のり」の役割と、血中で第Ⅷ因子と結合して分解から守る「運び役」の役割をもっている。VWFが減ると血小板の粘着が障害されて出血時間が延び、守られなくなった第Ⅷ因子も減ってAPTTが延びるんだ。
医学生医学生
なるほど、だから正解はvon Willebrand病なんですね。でも第Ⅷ因子が下がるなら、血友病Aとはどう区別するんですか。正直、最初は血友病Aに飛びつきそうになりました。
ドクタードクター
自然な迷いだね。決め手は2つある。血友病Aは凝固因子だけの異常だから血小板の働きは正常で、出血時間は延びない。出血は関節内や筋肉内の深部出血が特徴で、繰り返すと血友病性関節症を起こす。そしてもう1つが遺伝形式だ。
医学生医学生
血友病はX連鎖潜性遺伝なので……父親のX染色体は娘にしか渡らないから、父から息子へは伝わらないですね。
ドクタードクター
正解。今回は父親にも同じ出血傾向がある。父から息子へ伝わっている時点で、X連鎖遺伝の血友病は考えにくい。von Willebrand病は多くが常染色体顕性遺伝で、男女ともに発症し、親子で受け継がれる。家族歴も合致するわけだ。
医学生医学生
ビタミンK欠乏症はどうでしょう。小児科の実習で、新生児にビタミンKシロップを飲ませていたのを見ました。
ドクタードクター
いい経験だね。ビタミンKは第Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子の産生に必要で、欠乏すると半減期の短い外因系の第Ⅶ因子が最初に下がるから、まずPTが延びる。血小板機能は保たれるので出血時間は正常だ。今回はPTが正常で出血時間が延びているから合わない。新生児・乳児期や胆汁うっ滞、長期の抗菌薬投与で起こることが多く、家族歴とも関係しない。
医学生医学生
IgA血管炎も子どもに多い病気ですが、今回は紫斑がないので違いそうです。
ドクタードクター
そうだね。IgA血管炎は上気道感染の後などに、下肢中心の触れることのできる紫斑、腹痛、関節痛、腎炎をきたす血管炎で、血小板数、出血時間、PT、APTTは基本的に正常だ。体表に出血斑がなく、凝固検査に異常がある今回とは合わない。
医学生医学生
Osler病は鼻出血を繰り返して家族歴もあるので、一番迷いました。
ドクタードクター
確かに共通点は多い。Osler病も常染色体顕性遺伝で、反復する鼻出血が最も多い症状だ。でも出血の原因は血管そのものの脆さで、血小板数や凝固検査は正常、出血時間も原則として延びない。皮膚・粘膜の毛細血管拡張は年齢とともに目立ってくることが多く、4歳での発症は典型的ではないね。
医学生医学生
出血の部位、検査所見の組み合わせ、遺伝形式の3つで絞り込めば、迷わずに済むということですね。
ドクタードクター
その通り。発展知識も押さえておこう。von Willebrand病は、量的な部分欠乏の1型が大部分、7〜8割程度を占め、質的異常の2型、完全欠損で常染色体潜性遺伝の3型がある。3型は重症で第Ⅷ因子も著しく下がるので、関節内出血を起こしうる。2N型は第Ⅷ因子との結合能が落ちる型で、軽症の血友病Aとの鑑別が問題になる。
医学生医学生
診断にはどんな検査を追加するんですか。
ドクタードクター
VWF抗原量、リストセチンコファクター活性などのVWF活性、第Ⅷ因子活性、VWFマルチマー解析を調べる。リストセチン惹起血小板凝集は多くの病型で低下するけれど、2B型では逆に亢進するのが特徴だ。
医学生医学生
治療は第Ⅷ因子製剤を補充するんでしょうか。
ドクタードクター
1型ではまずデスモプレシン（DDAVP）が使われる。血管内皮に蓄えられたVWFと第Ⅷ因子の放出を促す薬だ。ただし2B型では血小板減少を悪化させうるので原則避け、3型では効果がない。そうした場合や大出血、大きな手術ではVWFを含む第Ⅷ因子濃縮製剤を使う。鼻出血や月経過多にはトラネキサム酸を補助的に使い、アスピリンやNSAIDsは避けるよう指導する。
医学生医学生
鎮痛薬の選び方まで気をつけないといけないんですね。抜歯や扁桃摘出の前にも把握しておくべき病気だと感じました。
ドクタードクター
まさにそこが臨床で大事な点だ。軽症例は日常生活ではほとんど困らず、抜歯後や手術後の止まらない出血、思春期以降の月経過多で初めて見つかることも多い。問診で「血が止まりにくい家族はいないか」を聞く習慣をつけておこう。

まとめ

血小板数が正常なのに出血時間が延長し、さらにPT正常・APTT延長を伴う場合は、von Willebrand病を第一に考えます。VWFは血小板を血管内皮下に粘着させる役割と第Ⅷ因子を安定化させる役割をもつため、その欠乏で一次止血と内因系凝固の両方が障害され、鼻出血や歯肉出血、月経過多など粘膜出血が主体となります。多くは常染色体顕性遺伝で父から息子へも伝わる点が、X連鎖潜性遺伝で出血時間正常・深部出血が主体の血友病Aとの重要な鑑別点です。ビタミンK欠乏はPT延長が先行し、IgA血管炎やOsler病では通常の止血検査は正常です。治療は1型ではデスモプレシンが中心で、病型によってはVWF含有第Ⅷ因子製剤を用います。出血部位・検査所見・遺伝形式の3つを組み合わせて考える姿勢は、あらゆる出血傾向の鑑別の基本となります。

解答・解説

正解はbです

所見の整理

・4歳男児。朝から始まった鼻出血が夕方になっても止まらない。 ・2歳ごろから鼻出血を繰り返し、毎回止血まで3〜4時間かかっている。 ・関節内出血や筋肉内出血の既往はない。 ・父親にも同様の出血傾向がある。 ・体表に出血斑（紫斑）はない。 ・血液検査：Hb 10.2g/dLの貧血（繰り返す出血による失血性と考えられる）、血小板18万（正常範囲）、出血時間延長、PT-INR 1.0（正常）、APTT 48.4秒（対照32.2秒より延長）。

出血傾向の考え方

止血は大きく、血小板が損傷部位に粘着・凝集して血栓をつくる一次止血と、凝固因子が働いてフィブリンで血栓を固める二次止血に分けられる。 ・一次止血の異常（血小板数・機能の異常、von Willebrand因子の異常、血管の異常）：鼻出血、歯肉出血、点状出血など皮膚・粘膜の出血が中心で、出血時間が延長する。 ・二次止血の異常（凝固因子の異常）：関節内出血、筋肉内出血など深部の出血が中心で、PTやAPTTが延長する。

診断へのプロセス

本例は粘膜出血（鼻出血）が主体で、出血時間が延長しているのに血小板数は正常である。つまり血小板の数ではなく、血小板が働くための環境に問題がある。さらにAPTTが延長しPTは正常であることから、内因系の凝固因子（第Ⅷ・Ⅸ・Ⅺ・Ⅻ因子など）の低下も同時に存在する。 一次止血の異常（出血時間延長）と内因系凝固の異常（APTT延長）を一つで説明できるのが、von Willebrand因子（VWF）の欠乏・異常である。VWFは血小板を血管内皮下のコラーゲンに粘着させる「のり」の役割と、血中で第Ⅷ因子と結合してその分解を防ぐ「運び役」の役割をもつため、VWFが減ると血小板粘着が障害されて出血時間が延び、二次的に第Ⅷ因子も減ってAPTTが延びる。 加えて、父から男児へと出血傾向が伝わっている点は常染色体顕性（優性）遺伝に合致し、X連鎖潜性（劣性）遺伝である血友病（父から息子へは伝わらない）を否定する重要な手がかりとなる。以上からvon Willebrand病が最も考えられる。

選択肢考察

  1. ×a.  血友病A

    誤り。血友病Aは第Ⅷ因子の欠乏による凝固異常で、APTTは延長するが、血小板の働きは正常なので出血時間は延長しない。出血は関節内・筋肉内などの深部出血が特徴で、繰り返す関節内出血は関節障害（血友病性関節症）の原因となる。また遺伝形式はX連鎖潜性遺伝であり、父親の第Ⅷ因子遺伝子異常はX染色体に乗っているため息子には伝わらない。父と息子が同じ出血傾向をもつ本例とは合わない。

  2. ○b.  von Willebrand病

    正しい。VWFの量的・質的異常による先天性出血性疾患で、多くは常染色体顕性遺伝のため男女ともに発症し、親子間で受け継がれる。VWFの低下により血小板の粘着が障害されて出血時間が延長し、VWFと結合して安定化していた第Ⅷ因子も低下するためAPTTが延長する。PTと血小板数は通常正常である。症状は鼻出血、歯肉出血、月経過多、抜歯後出血などの皮膚・粘膜出血が中心で、関節内出血はまれ（重症の3型を除く）である。本例の検査所見、出血の部位、父親からの遺伝のいずれにも合致する。

  3. ×c.  ビタミンK欠乏症

    誤り。ビタミンKは第Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子の産生に必要であり、欠乏すると外因系の第Ⅶ因子が最も早く低下するため、まずPTが延長し、APTTも延長しうる。血小板機能は障害されないので出血時間は正常である。本例はPT-INRが正常で出血時間が延長しており、合わない。小児では新生児・乳児期（新生児メレナ、乳児の頭蓋内出血）や胆道閉鎖症などの胆汁うっ滞、長期の抗菌薬投与で起こることが多く、家族歴とも関係しない。

  4. ×d.  IgA血管炎〈Schönlein-Henoch紫斑病〉

    誤り。IgAを含む免疫複合体が小血管に沈着して起こる血管炎で、上気道感染などの後に、下肢を中心とした隆起した紫斑（触知可能な紫斑）、腹痛、関節痛、腎炎（紫斑病性腎炎）をきたす。血小板数、出血時間、PT、APTTは基本的に正常であり、血管の脆弱性を反映してRumpel-Leede試験（毛細血管抵抗試験）が陽性になることがある。第ⅩⅢ因子活性が低下することがあるが、通常の凝固検査には反映されない。本例には紫斑がなく、凝固検査も異常であるため否定的である。

  5. ×e.  遺伝性出血性末梢血管拡張症〈Osler病〉

    誤り。常染色体顕性遺伝の血管形成異常症で、皮膚・粘膜の毛細血管拡張や、肺・脳・肝などの動静脈奇形を生じる。反復する鼻出血が最も多い症状であり、家族歴がある点は本例と共通する。しかし出血の原因は血管そのものの脆弱性であり、血小板数や凝固検査（PT、APTT）は正常で、出血時間も原則として延長しない。APTT延長と出血時間延長を伴う本例とは合わない。また鼻出血や皮膚・粘膜の毛細血管拡張は年齢とともに目立ってくることが多く、4歳での発症は典型的ではない。

von Willebrand病の病型

・1型：VWFの量的な部分欠乏。最も多く、全体の大部分（約7〜8割）を占める。常染色体顕性遺伝で、症状は軽症〜中等症のことが多い。 ・2型：VWFの質的異常。2A、2B、2M、2Nなどの亜型がある。2Nは第Ⅷ因子との結合能が低下する型で、軽症血友病Aとの鑑別が問題になる。 ・3型：VWFの完全欠損。常染色体潜性遺伝で重症であり、第Ⅷ因子も著しく低下するため関節内出血をきたしうる。

診断に用いる検査

VWF抗原量（VWF:Ag）、VWF活性（リストセチンコファクター活性など）、第Ⅷ因子活性、VWFマルチマー解析、リストセチン惹起血小板凝集（多くの病型で低下、2B型では亢進）など。

治療

・デスモプレシン（DDAVP）：血管内皮に蓄えられたVWFと第Ⅷ因子の放出を促す。1型に有効。2B型では血小板減少を悪化させうるため原則避け、3型では効果がない。 ・VWFを含む第Ⅷ因子濃縮製剤：デスモプレシンが無効・不適な場合や大出血、大手術時に用いる。 ・抗線溶薬（トラネキサム酸）：鼻出血や口腔内出血、月経過多の補助療法。 ・アスピリンやNSAIDsなど血小板機能を抑える薬剤は避ける。

出血傾向の検査所見による鑑別

・血小板数減少：免疫性血小板減少症（ITP）、白血病、再生不良性貧血など ・血小板数正常で出血時間延長のみ：血小板無力症、Bernard-Soulier症候群などの血小板機能異常症 ・出血時間延長＋APTT延長（PT正常）：von Willebrand病 ・APTTのみ延長：血友病A・B（第Ⅷ・Ⅸ因子欠乏） ・PTが先に延長（APTTも延長しうる）：ビタミンK欠乏、肝障害、ワルファリン内服 ・PT・APTT延長＋血小板減少＋FDP上昇：播種性血管内凝固（DIC） ・検査すべて正常：IgA血管炎、Osler病、単純性紫斑、第ⅩⅢ因子欠乏症など

血友病とvon Willebrand病の比較

・遺伝形式：血友病はX連鎖潜性（ほぼ男性のみ発症）、von Willebrand病は主に常染色体顕性（男女とも発症） ・出血部位：血友病は関節内・筋肉内の深部出血、von Willebrand病は鼻・歯肉・月経など粘膜出血 ・出血時間：血友病は正常、von Willebrand病は延長 ・APTT：両者とも延長（von Willebrand病では軽度のことが多い）

POINT

・出血時間延長＋APTT延長＋PT正常＋血小板数正常 → von Willebrand病。 ・VWFは血小板粘着と第Ⅷ因子の安定化の2つの役割をもつため、一次止血と内因系凝固の両方が障害される。 ・von Willebrand病は主に常染色体顕性遺伝で男女とも発症し、粘膜出血（鼻出血・歯肉出血・月経過多）が主体。 ・血友病はX連鎖潜性遺伝で父から息子へは伝わらず、関節内・筋肉内出血が特徴、出血時間は正常。 ・ビタミンK欠乏はPT延長が先行、IgA血管炎とOsler病は凝固検査が正常。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。