免疫のブレーキを外せ―進行メラノーマを変えた抗PD-1抗体

本問は、切除不能（進行・転移性）の悪性黒色腫に用いられる抗体薬を、標的分子から選ばせる問題である。 悪性黒色腫（メラノーマ）は、メラニンを産生する色素細胞（メラノサイト）由来の悪性腫瘍で、早期から転移しやすく、従来の殺細胞性抗癌薬（ダカルバジンなど）では予後の改善がほとんど得られなかった。この状況を大きく変えたのが、免疫チェックポイント阻害薬と分子標的薬の登場である。 免疫チェックポイントとは、T細胞の過剰な活性化を抑えて自己への攻撃を防ぐ「ブレーキ」の仕組みである。代表的なものが T細胞表面の PD-1（programmed cell death-1）と、その結合相手である PD-L1（腫瘍細胞や抗原提示細胞などに発現）である。腫瘍細胞は PD-L1 を発現して PD-1 に結合させることで T細胞の攻撃を逃れている。抗PD-1抗体はこの結合を遮断し、T細胞の抗腫瘍活性を回復させる。メラノーマは遺伝子変異の数が多く、免疫が認識できる腫瘍抗原（ネオアンチゲン）が豊富なため、免疫チェックポイント阻害薬がとくによく効く腫瘍の一つである。日本で開発されたニボルマブは、2014年に世界で初めて根治切除不能な悪性黒色腫に対して承認された抗PD-1抗体である。 したがって、各選択肢の標的分子とそれに対する代表薬・適応疾患を対応づけられれば、PD-1 が正解と判断できる。

切除不能悪性黒色腫の薬物療法

・免疫チェックポイント阻害薬 　抗PD-1抗体：ニボルマブ、ペムブロリズマブ 　抗CTLA-4抗体：イピリムマブ（CTLA-4はT細胞活性化の初期段階でブレーキとなる分子。ニボルマブとの併用で用いられる） ・分子標的薬（BRAF V600遺伝子変異陽性例） 　BRAF阻害薬とMEK阻害薬の併用（ダブラフェニブ＋トラメチニブ、エンコラフェニブ＋ビニメチニブなど）。日本人に多い末端黒子型ではBRAF変異の頻度は比較的低い。

免疫チェックポイント阻害薬の主な分類

・抗PD-1抗体：ニボルマブ、ペムブロリズマブ ・抗PD-L1抗体：アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ（Merkel細胞癌など） ・抗CTLA-4抗体：イピリムマブ、トレメリムマブ

免疫関連有害事象（irAE）

ブレーキを外して免疫を活性化させるため、自己免疫疾患に似た副作用が起こり得る。間質性肺炎、大腸炎（下痢）、肝炎、甲状腺機能異常、下垂体炎、副腎不全、1型糖尿病（劇症型を含む）、皮膚障害、重症筋無力症、心筋炎などがあり、治療中は内分泌検査を含めた定期的な監視が必要である。重症例では副腎皮質ステロイドで治療する。

モノクローナル抗体の名称ルール

語尾の -mab が抗体薬を示し、-ximab はキメラ抗体、-zumab はヒト化抗体、-umab は完全ヒト抗体を表す（例：セツキシマブ、トシリズマブ、ニボルマブ）。一方、-nib（ゲフィチニブなど）は低分子のキナーゼ阻害薬、-cept（アフリベルセプトなど）は受容体と抗体Fc部分などの融合蛋白である。