注射日に熱が出たら―生物学的製剤使用中の関節リウマチ患者の「休む勇気」
第114回医師国家試験 F問題 第42問
国試問題にチャレンジ
38歳の女性。発熱と鼻汁を主訴に来院した。3年前に多発関節痛を主訴に総合病院を受診したところ関節リウマチと診断され，メトトレキサートによる治療が開始された。半年前から関節痛が増悪したため，抗TNF-α抗体の自己注射が開始され，症状の改善を認めた。昨夜から鼻汁が出現し，今朝から38℃台の発熱が出現したため受診した。本日，抗TNF-α抗体を自己注射する予定だったという。体温38.8℃。脈拍90/分，整。血圧148/88mmHg。呼吸数16/分。SpO2 98％（room air）。心音と呼吸音とに異常を認めない。関節の腫脹や圧痛は認めない。尿所見：蛋白（－），潜血（－），沈渣は赤血球1～4/HPF，白血球1以下/HPF。 この時点での対応として最も適切なのはどれか。
- a.抗菌薬を投与する。
- b.ステロイドパルス療法を行う。
- c.他の抗リウマチ薬を追加する。
- d.メトトレキサートを増量する。
- e.本日の抗TNF-α抗体の自己注射をしないよう指導する。
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
メトトレキサートや抗TNF-α抗体などの生物学的製剤で治療中の関節リウマチ患者が発熱した場合は、まず感染症を考えます。TNF-αは感染防御や肉芽腫形成に重要なため、感染徴候があるときは生物学的製剤の投与を見送り、感染への対応を優先するのが原則で、本問では当日の自己注射をしないよう指導するのが適切です。関節症状がなくリウマチが安定している状況で、メトトレキサート増量、抗リウマチ薬の追加、ステロイドパルス療法といった治療強化は免疫抑制を強めるため誤りであり、細菌感染の根拠がない段階での抗菌薬投与も優先されません。生物学的製剤では細菌性肺炎、結核の再燃、ニューモシスチス肺炎、B型肝炎ウイルス再活性化に注意が必要で、投与前のスクリーニングと自己注射の患者指導が重要です。免疫抑制療法中の発熱には「治療を足す」のではなく「いったん止めて評価する」という発想を身につけることが、安全な外来診療の基本になります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・38歳女性。3年前に関節リウマチ（RA）と診断され、メトトレキサート（MTX）で治療を始めた。半年前に関節痛が悪化したため、抗TNF-α抗体（TNF-α阻害薬。生物学的製剤の一つ）の自己注射を追加し、症状は改善している。 ・昨夜から鼻汁、今朝から38℃台の発熱がある。本日は抗TNF-α抗体を注射する予定日である。 ・体温38.8℃、脈拍90/分、呼吸数16/分、SpO2 98％（室内気）。心音・呼吸音は正常。 ・関節の腫れや押したときの痛みはなく、RAの病勢は落ち着いている。 ・尿所見はほぼ正常で、白血球は増えていない。
病態の評価
鼻汁に続いて発熱が出ていること、呼吸数・SpO2・呼吸音が正常で肺炎を示す所見がないこと、尿所見から尿路感染症も考えにくいことから、上気道感染（多くはウイルス性のかぜ症候群）が最も考えられる。関節症状はないので、発熱がRAの悪化によるものとは考えにくい。 一方、この患者はMTXとTNF-α阻害薬を併用しており、免疫が抑えられている。TNF-αは、感染に対して炎症を起こし、病原体を閉じ込める肉芽腫をつくるのに欠かせないサイトカインである。そのため、これを阻害すると、ありふれた感染症でも重くなったり長引いたりしやすい。さらに、発熱などの感染徴候が目立たなくなることもある。TNF-α阻害薬の添付文書や国内の使用ガイドでは、重い感染症がある患者への投与は禁忌であり、感染症の徴候があれば投与を控えて感染への対応を優先するとされている。
設問への考え方
現時点で必要なのは、免疫抑制をこれ以上強めないことと、感染症の経過を注意深く追うことである。予定されていた抗TNF-α抗体の注射は今日は見送るよう指導し、感染症が治ってから再開する。RA自体は落ち着いているので、抗リウマチ治療を強める理由はない。高熱が続く、呼吸器症状が悪化するなどの場合は、細菌性肺炎や日和見感染（結核、ニューモシスチス肺炎など）も考えて、すぐに精査する。
選択肢考察
- ×a. 抗菌薬を投与する。
誤り。鼻汁と発熱だけで、肺炎の所見（頻呼吸、SpO2低下、呼吸音の異常）や尿路感染の所見はない。現時点ではウイルス性の上気道感染が最も考えられ、細菌感染を示す根拠は乏しい。そのため、抗菌薬をすぐに投与する理由はない。何より優先すべきは免疫抑制薬の調整である。ただし、免疫が抑えられた患者なので、経過中に細菌感染を疑う所見（膿性の痰・鼻汁、扁桃に膿が付く、肺炎像、炎症反応の著しい上昇など）が出れば、早めに検査を行い抗菌薬を開始する。
- ×b. ステロイドパルス療法を行う。
誤り。ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン大量の点滴を3日間ほど行う治療）は、重い臓器障害を伴う膠原病の急な悪化などに用いる強い免疫抑制療法である。本例はRAの活動性が落ち着いており、適応はない。それどころか、感染症が疑われる状態で行えば、感染を悪化・遷延させるおそれがあり、有害である。
- ×c. 他の抗リウマチ薬を追加する。
誤り。関節の腫れや痛みがなく、現在の治療でRAは十分にコントロールされている。治療を強める必要はない。抗リウマチ薬の多くは免疫を抑える作用があるため、感染症が疑われる今、追加すれば感染症の悪化につながりうる。
- ×d. メトトレキサートを増量する。
誤り。RAは悪化していないので、MTXを増やす理由はない。MTXは葉酸代謝を阻害し、免疫を抑える作用や骨髄抑制の作用がある。増やせば免疫抑制がさらに強まり、今の感染症を悪化させるおそれがある。むしろ感染症の程度によっては、MTXも一時的に休薬を考える状況である。
- ○e. 本日の抗TNF-α抗体の自己注射をしないよう指導する。
正しい。TNF-α阻害薬は感染に対する防御を弱めるため、感染症の徴候があるときは投与を控えるのが原則である。本例は38.8℃の発熱と上気道症状があり、感染症が強く疑われる。予定通り注射すると免疫抑制がさらに加わり、感染が重くなったり長引いたりするおそれがある。そこで今日の注射は見送るよう指導し、解熱して感染症が治ったことを確認してから再開する。RAは安定しているため、1回休んでもすぐに病勢が悪化する可能性は低い。自己注射をしている患者には、日頃から「発熱など感染症の症状があるときは注射せずに主治医に相談する」よう指導しておくことが大切である。
関節リウマチ治療薬と感染症
・MTXはRA治療の中心となる薬（アンカードラッグ）である。主な副作用は、骨髄抑制、間質性肺炎、肝障害、口内炎、感染症である。葉酸を併用して副作用を予防する。 ・生物学的製剤（TNF-α阻害薬［インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ ペゴル］、IL-6受容体阻害薬、T細胞の活性化を抑える薬など）やJAK阻害薬も、重い副作用として感染症に注意が必要である。
特に注意すべき感染症
・細菌性肺炎: 最も多い重篤な感染症である。 ・結核: TNF-αは肉芽腫を保つのに重要なため、阻害すると潜在性結核が再燃しやすい。肺以外の結核や、全身に広がる粟粒結核として現れることもある。投与前に、問診・胸部画像（胸部X線やCT）・インターフェロンγ遊離試験（IGRA）でスクリーニングする。潜在性結核感染症と判断されれば、イソニアジド（INH）の予防内服を行う（原則として生物学的製剤を始める3週間前から）。 ・ニューモシスチス肺炎（PCP）: 高齢、既存の肺疾患、ステロイドの併用などがリスクとなる。スクリーニングとしてβ-D-グルカンを測定したり、リスクの高い患者にはST合剤を予防投与したりする。 ・B型肝炎ウイルスの再活性化: 投与前にHBs抗原、HBc抗体、HBs抗体を測定する。既往感染者ではHBV-DNAを定期的に監視し、必要に応じて核酸アナログを投与する。
感染症が疑われるときの対応
・生物学的製剤（とMTX）を一時的に休薬し、感染症の評価と治療を優先する。 ・免疫が抑えられた患者では、症状や炎症反応が目立たないことがある。重症度を軽く見ず、必要なら胸部画像検査や培養検査を行う。 ・感染症が治ったら投与を再開する。
POINT
・生物学的製剤（TNF-α阻害薬など）やMTXを使っている患者の発熱は、まず感染症を考える。 ・感染症の徴候があるときは、生物学的製剤の投与を見送り（休薬し）、感染症への対応を優先する。 ・RAの病勢が安定しているなら、治療を強める（MTX増量、薬の追加、ステロイドパルス療法）のは誤りである。 ・投与前のスクリーニング（結核のIGRA・胸部画像、HBVの血清マーカー、β-D-グルカンなど）と、患者への自己注射の指導が重要である。