食べると治まる動悸と冷や汗―空腹が暴く膵β細胞の腫瘍

所見の整理

・22歳の男性。3か月前から、朝食前や夕食前といった空腹時に動悸・発汗・手指振戦が出現し、食事をとると消える。 ・動悸・発汗・振戦は、血糖が下がったときにカテコールアミン（アドレナリンなど）が分泌されて起こる交感神経（自律神経）症状であり、空腹時に出現し摂食で改善するという経過は低血糖を強く示唆する。 ・内服薬はなく、スルホニル尿素薬やインスリンなどによる薬剤性低血糖は考えにくい。体格は正常で、肝腫大などの肝疾患を示す所見や、腎機能障害もない。 ・父方祖母がグルカゴノーマ（膵神経内分泌腫瘍の一種）に罹患しており、膵神経内分泌腫瘍の家族歴がある。 ・朝食後2時間の血糖は120mg/dLで、食後は正常範囲に上昇している。 ・24時間持続ブドウ糖モニター（CGM）では、深夜から朝食前にかけて血糖が徐々に下がり、明け方には80mg/dLを下回る60mg/dL前後の低値が続いている。夕食前にも同様の低下がみられ、各食事の後には速やかに上昇している。すなわち、空腹時（絶食時）に低血糖をきたすパターンである。

診断へのプロセス

空腹時低血糖の原因は、薬剤（インスリン、スルホニル尿素薬など）、重症の肝疾患・腎疾患、飢餓・低栄養、副腎不全などのインスリン拮抗ホルモン欠乏、そして内因性インスリンの過剰（インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群など）に大別される。本例は薬剤歴がなく、臓器障害や低栄養もないため、内因性の高インスリン血症が疑われる。空腹時の低血糖症状と摂食による改善はインスリノーマの典型であり、Whippleの3徴（空腹時の低血糖症状、発作時の低血糖、ブドウ糖摂取による症状消失）を想起させる。 さらに、若年発症で膵神経内分泌腫瘍の家族歴があることから、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）に伴うインスリノーマの可能性も考えるべきである。

設問の考え方

インスリノーマの診断はまず「機能診断」、すなわち低血糖時にもインスリン分泌が抑制されていない（自律的に分泌されている）ことを証明することから始まる。そのために、監視下で絶食させて低血糖を誘発し、低血糖時の血中インスリン・Cペプチドなどを測定する絶食試験が必要となる。機能診断がついてから、腫瘍の局在を画像検査などで調べる。

インスリノーマの概要

・膵β細胞由来の神経内分泌腫瘍で、機能性膵神経内分泌腫瘍の中で最も頻度が高い。大部分は良性・単発で、径2cm未満の小さな腫瘍が多い。 ・症状：空腹時（早朝や食事前、運動後）の低血糖症状。交感神経症状（動悸、発汗、振戦、不安）と、中枢神経のブドウ糖不足による症状（集中力低下、異常行動、意識障害、けいれん）がある。患者は経験的に頻回に食べるようになり、体重が増加することがある。精神疾患やてんかんと誤診されることもある。

診断

(1) 機能診断：絶食試験で低血糖（一般に55mg/dL未満）を誘発し、その時点で血中インスリン（3μU/mL以上）、Cペプチド（0.6ng/mL以上）、プロインスリン（5pmol/L以上）が抑制されていないこと、βヒドロキシ酪酸が低値（インスリンにより脂肪分解・ケトン体産生が抑えられるため）であることなどを確認する。スルホニル尿素薬の不正使用を除外するため、血中・尿中の薬物スクリーニングも行う。インスリン注射による低血糖ではインスリン高値でもCペプチドは低値となる点が鑑別のポイントである。 (2) 局在診断：腹部造影CT（動脈相で濃染する多血性腫瘍）、MRI、超音波内視鏡（EUS）、ソマトスタチン受容体シンチグラフィ。画像で見つからない場合は選択的動脈内カルシウム注入試験（SACI試験）を行い、カルシウム注入後の肝静脈血中インスリン上昇から腫瘍の栄養動脈領域を推定する。

治療

外科的切除（核出術や膵部分切除）が第一選択で、根治が期待できる。切除不能例や悪性例ではジアゾキシド（インスリン分泌抑制薬）、ソマトスタチンアナログ、エベロリムスなどを用いる。

MEN1（多発性内分泌腫瘍症1型）

・MEN1遺伝子（がん抑制遺伝子）の生殖細胞系列変異による常染色体顕性（優性）遺伝の疾患で、子に50％の確率で遺伝する。 ・原発性副甲状腺機能亢進症（最も高頻度）、膵・消化管神経内分泌腫瘍（ガストリノーマ、インスリノーマ、非機能性腫瘍など）、下垂体腫瘍（プロラクチノーマなど）が三大病変である。 ・MEN1に伴うインスリノーマは若年で発症しやすく、多発しやすい。インスリノーマの患者、特に若年者や家族歴のある者では、血清カルシウム・副甲状腺ホルモンの測定などによりMEN1の合併を検索する。

低血糖の分類の整理

・空腹時低血糖：インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群、薬剤性、肝不全、副腎不全、下垂体機能低下症、IGF-II産生腫瘍（膵外腫瘍）など。 ・食後（反応性）低血糖：胃切除後のダンピング症候群（後期）、早期の2型糖尿病など。