抗菌薬のあとに来る下痢―入院患者でまず疑うべきClostridioides difficile感染症
第113回医師国家試験 A問題 第56問
国試問題にチャレンジ
81歳の女性。脳梗塞後のリハビリテーションのため入院中である。細菌性肺炎を併発し，2週間前から抗菌薬による治療を受けていた。1週間前から腹痛，下痢を訴えるようになり，昨日から下痢が頻回になった。意識は清明。身長156cm，体重41kg。体温37.9℃。脈拍80/分，不整。血圧146/90mmHg。呼吸数16/分。SpO2 96％（鼻カニューラ3L/分酸素投与下）。心音に異常を認めない。両側胸部にcoarse cracklesを聴取する。腹部は平坦で，肝・脾を触知しない。左下腹部に圧痛を認める。左上下肢に不全麻痺を認める。血液所見：赤血球358万，Hb 10.9g/dL，白血球13,300，血小板19万。血液生化学所見：総蛋白5.7g/dL，アルブミン2.9g/dL，総ビリルビン0.9mg/dL，AST 26U/L，ALT 19U/L，LD 245U/L（基準176～353），クレアチニン1.1mg/dL，血糖98mg/dL，HbA1c 7.1％（基準4.6～6.2），Na 138mEq/L，K 3.4mEq/L，Cl 101mEq/L。CRP 3.1mg/dL。 次に行うべき検査はどれか。
- a.ベロトキシン
- b.β-D-グルカン
- c.便中Helicobacter pylori抗原
- d.便中Clostridium difficileトキシン
- e.結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法〈IGRA〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
入院中で抗菌薬投与中または投与後に下痢、発熱、腹痛が出現した場合は、まずClostridioides（旧名Clostridium）difficile感染症を疑い、下痢便でC. difficileトキシンを調べます。抗菌薬で腸内細菌叢が乱れると芽胞由来の菌が増殖し、トキシンAとBが大腸炎を起こし、重症例では偽膜性腸炎に至ります。ベロトキシンは腸管出血性大腸菌、β-D-グルカンは深在性真菌症、便中H. pylori抗原は胃のピロリ菌感染、IGRAは結核感染と、各検査の対象を対応させて整理することが大切です。治療は原因抗菌薬の中止とバンコマイシン経口投与やフィダキソマイシンが中心で、止痢薬は避けます。芽胞はアルコールに抵抗性のため、流水と石けんでの手洗いや接触予防策が院内感染対策の要となり、診断から感染管理までを一体で理解する意義のある問題です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・背景：81歳の高齢女性。脳梗塞後のリハビリテーション目的で長期入院中（左上下肢不全麻痺あり）。 ・経過：入院中に細菌性肺炎を併発し、2週間前から抗菌薬を投与されている。その開始から約1週間後に腹痛と下痢が出現し、昨日から下痢の回数が増えた。 ・身体所見：体温37.9℃の発熱、左下腹部の圧痛。両側胸部のcoarse crackles（粗い断続性ラ音）と酸素投与下SpO2 96％は肺炎がまだ残っていることを示す。脈の不整は心房細動の存在を疑わせ、心原性脳塞栓の既往とも矛盾しないが、本問の主題ではない。 ・検査所見：白血球13,300・CRP 3.1mg/dLの炎症反応、総蛋白5.7g/dL・アルブミン2.9g/dLの低栄養・低アルブミン血症、K 3.4mEq/Lの軽度低カリウム血症（下痢による喪失が考えられる）、クレアチニン1.1mg/dL（体重41kgの高齢女性としてはやや高めで、下痢に伴う脱水の影響も考えうる）。BMIは約16.8とやせている。
診断への道筋
「入院中」「抗菌薬投与中〜投与後」に出現した下痢は、まず抗菌薬関連下痢症、とくにClostridioides（旧名Clostridium）difficile感染症（CDI）を考えるのが原則である。抗菌薬によって腸内の正常細菌叢が乱れると、芽胞の形で院内環境に存在するC. difficileが大腸で増殖し、毒素（トキシンA・B）を産生して大腸炎を起こす。重症になると大腸粘膜に黄白色の偽膜が形成され、偽膜性腸炎と呼ばれる。 本症例は、高齢・長期入院・抗菌薬使用・低アルブミン血症というCDIの代表的な危険因子をすべて備えている。発熱、白血球増多、下腹部痛を伴う頻回の下痢もCDIの臨床像に合う。肺炎の残存でも発熱や炎症反応は説明できるが、下痢と腹部の圧痛は腸管の病変を示しており、抗菌薬投与後の院内発症という状況からCDIが最も疑わしい。
設問の考え方
CDIを疑ったら、下痢便（形のない便）を採取し、C. difficileのトキシンを調べる検査を行う。症状があり、便からトキシン（あるいはトキシン産生遺伝子）が検出されれば診断が確定する。したがって次に行うべき検査は便中C. difficileトキシンである。
選択肢考察
- ×a. ベロトキシン
ベロトキシン（志賀毒素）は腸管出血性大腸菌（EHEC、代表はO157）が産生する毒素で、EHEC感染を疑うときに便中の毒素や菌を調べる。EHECは主に加熱不十分な牛肉などの食品を介して市中で感染し、激しい腹痛と血便（出血性大腸炎）が特徴で、溶血性尿毒症症候群（HUS）を合併しうる。本症例は入院中の抗菌薬投与後に発症しており、血便の記載もないため、まず調べるべき検査ではない。
- ×b. β-D-グルカン
β-D-グルカンはカンジダやアスペルギルス、ニューモシスチスなど多くの真菌の細胞壁成分で、血中濃度を測定して深在性真菌症（侵襲性真菌感染症）の補助診断や治療効果の判定に用いる（クリプトコックスや接合菌（ムーコル）では上昇しにくい）。本症例の下痢・腹痛は真菌感染を示唆する所見ではなく、腸炎の原因検索として優先される検査ではない。
- ×c. 便中Helicobacter pylori抗原
Helicobacter pyloriは胃粘膜に定着するらせん状のグラム陰性桿菌で、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、胃癌、胃MALTリンパ腫などに関与する。便中抗原検査はその感染診断や除菌判定に用いられる。H. pylori感染は急性の下痢や大腸炎の原因とはならないため、本症例で行う意義はない。
- ○d. 便中Clostridium difficileトキシン
抗菌薬投与中の入院患者に発熱・腹痛・頻回の下痢がみられた場合、最も疑うべきはC. difficile感染症（偽膜性腸炎を含む）である。C. difficileが産生するトキシンA・Bが大腸炎の原因であり、下痢便でトキシンを検出することが診断の中心となる。実際には、C. difficileの共通抗原であるグルタミン酸脱水素酵素（GDH）とトキシンを同時に調べる迅速検査（酵素免疫測定法）が広く用いられ、GDH陽性・トキシン陰性と結果が分かれた場合には、トキシン遺伝子を検出する核酸増幅検査や便培養（分離株の毒素検査）を追加する。臨床症状に加えてトキシンが検出されれば診断が確定するため、まず行うべき検査である。
- ×e. 結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法〈IGRA〉
IGRA（QuantiFERON、T-SPOTなど）は、結核菌に特有の抗原で患者のリンパ球を刺激し、放出されるインターフェロンγを測定して結核菌への感染の有無を調べる検査である。BCG接種の影響を受けにくく特異度が高いため、潜在性結核感染症の診断や接触者健診に有用である。ただし活動性結核と潜在性感染を区別することはできない。腸結核は回盲部に好発し、慢性の経過で下痢や腹痛を起こす疾患であり、抗菌薬投与後に急性に発症した本症例の下痢の原因検索として優先される検査ではない。
Clostridioides difficile感染症（CDI）の概要
・病原体：芽胞を形成する偏性嫌気性グラム陽性桿菌。2016年に分類が見直され、Clostridium difficileからClostridioides difficileへと属名が変わったが、略称のC. difficileは変わらない。 ・感染経路：芽胞はアルコール消毒に抵抗性で、環境中に長く生存する。医療従事者の手や器具・環境を介して広がるため、院内感染の代表的な原因菌である。 ・発症の機序：抗菌薬により腸内細菌叢が乱れる → C. difficileが増殖 → トキシンA（腸管毒）・トキシンB（細胞毒）が大腸粘膜を障害 → 下痢・大腸炎。重症例では偽膜形成（偽膜性腸炎）、さらに中毒性巨大結腸症や腸管穿孔に至ることがある。 ・原因となりやすい抗菌薬：クリンダマイシン、セファロスポリン系（特に第3世代）、フルオロキノロン系、広域ペニシリンなど。ほぼすべての抗菌薬が原因となりうる。 ・危険因子：高齢、長期入院、抗菌薬使用、プロトンポンプ阻害薬の使用、免疫不全、重い基礎疾患、低アルブミン血症、経管栄養など。
検査
・対象は下痢便（形のない便、Bristol便形状スケール6〜7程度）であり、有形便は原則として検査しない。治癒確認のための再検査も通常は推奨されない。 ・GDH抗原とトキシンの迅速検査、トキシン遺伝子の核酸増幅検査（NAAT）、便培養などを組み合わせる。 ・下部消化管内視鏡では、大腸粘膜に黄白色で半球状に盛り上がる偽膜が多発する像が特徴的である。ただし偽膜がみられない例も多く、内視鏡は必須ではない。
治療と対策
・可能であれば原因となった抗菌薬を中止する。止痢薬（腸管運動抑制薬）は毒素の排出を遅らせるため使用を避ける。 ・治療薬はバンコマイシン経口投与またはフィダキソマイシンが中心で、非重症例ではメトロニダゾールも用いられる。再発抑制にはC. difficileトキシンBに対するモノクローナル抗体（ベズロトクスマブ）が用いられることがある。 ・重症度の目安として、白血球15,000/μL以上や血清クレアチニン1.5mg/dL超などが重症の指標とされる。 ・感染対策：接触予防策（個室管理、手袋・ガウン着用）を行い、芽胞にはアルコールが効きにくいため流水と石けんによる手洗いを徹底する。環境消毒には次亜塩素酸ナトリウムを用いる。
主な感染性腸炎と検査の対応
・抗菌薬投与後・院内発症の下痢 → C. difficileトキシン ・血便＋生肉（牛肉）摂取 → 腸管出血性大腸菌（ベロトキシン） ・鶏肉摂取後 → カンピロバクター ・回盲部の慢性炎症 → 腸結核（IGRA、生検での培養・病理）
POINT
・入院中で抗菌薬投与中（後）に出現した下痢・発熱・腹痛 → まずC. difficile感染症（偽膜性腸炎）を疑う。 ・診断は下痢便のC. difficileトキシン検査（GDH抗原と同時測定、必要に応じて核酸増幅検査）。 ・芽胞はアルコールで死滅しにくく、流水と石けんでの手洗い・接触予防策・次亜塩素酸ナトリウムによる環境消毒が重要。 ・治療は原因抗菌薬の中止、バンコマイシン経口投与・フィダキソマイシン（非重症例ではメトロニダゾールも可）。止痢薬は使わない。 ・ベロトキシン＝腸管出血性大腸菌、β-D-グルカン＝深在性真菌症、IGRA＝結核感染、と各検査の対象を対応させて覚える。