同じ1日量でも効き目が変わる―βラクタム系は「回数」で勝負する
第112回医師国家試験 A問題 第37問
国試問題にチャレンジ
49歳の男性。高熱を主訴に来院した。3日前からの発熱，咳嗽および膿性痰のために受診した。既往歴に特記すべきことはない。意識は清明。体温39.5℃。脈拍116/分，整。血圧128/82mmHg。呼吸数24/分。右肺にcoarse cracklesを聴取する。血液所見：白血球19,200（桿状核好中球4％，分葉核好中球84％，単球2％，リンパ球10％）。血液生化学所見：AST 48U/L，ALT 42U/L。CRP 19.8mg/dL。腎機能は正常である。胸部エックス線写真で右下肺野に浸潤影を認める。急性肺炎と診断し，入院させてスルバクタム・アンピシリン合剤の投与を開始することにした。 1日の投与量を同一とした場合，この患者に対する投与方法として最も適切なのはどれか。
- a.1回経口投与
- b.1回筋注
- c.1回点滴静注
- d.2回点滴静注
- e.3回点滴静注
対話形式の解説
ドクター
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βラクタム系抗菌薬は時間依存性で、血中濃度が最小発育阻止濃度（MIC）を上回っている時間の割合（%Time above MIC）が効果を左右します。スルバクタム・アンピシリンは半減期が約1時間と短いため、1日量が同じなら分割回数を増やすほど有効で、選択肢の中では1日3回の点滴静注が最適です（実臨床では1日4回投与も多い）。一方、アミノグリコシド系やニューキノロン系は濃度依存性で、1日1回にまとめて高いピーク濃度やAUCを得る投与法が理にかなっています。入院を要する肺炎では確実な血中濃度を得るため静脈内投与が原則であり、腎排泄の薬剤では腎機能に応じた調整も欠かせません。PK/PD理論に基づいて投与経路・回数を設計する考え方は、あらゆる感染症治療で抗菌薬の効果を最大限に引き出すための基本となります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・49歳男性、基礎疾患なし。3日前からの発熱、咳嗽、膿性痰。 ・体温39.5℃、脈拍116/分、呼吸数24/分と頻脈・頻呼吸を認めるが、意識は清明で血圧も保たれている。 ・右肺にcoarse crackles（水泡音）を聴取し、胸部エックス線写真で右下肺野に浸潤影がある。 ・白血球19,200で好中球が9割近くを占め、CRP 19.8mg/dLと強い炎症反応がある。 ・腎機能は正常で、肝酵素の上昇はごく軽度である。
診断と治療方針
健常成人に生じた市中肺炎で、膿性痰、明らかな聴診所見、好中球優位の白血球増加から細菌性肺炎と考えられる。重症度分類のA-DROP（Age：男性70歳以上・女性75歳以上、Dehydration：BUN 21mg/dL以上または脱水、Respiration：SpO2 90%以下〔PaO2 60Torr以下〕、Orientation：意識障害、Pressure：収縮期血圧90mmHg以下）では、問題文から該当項目は確認できない。そのうえで入院治療が選択され、肺炎球菌やインフルエンザ菌、口腔内嫌気性菌などをカバーする目的で、βラクタマーゼ阻害薬配合ペニシリンであるスルバクタム・アンピシリン（SBT/ABPC）の注射薬が選ばれている。
設問の考え方：PK/PD理論
抗菌薬の効果は、薬物動態（PK：血中濃度の推移）と薬力学（PD：濃度と抗菌作用の関係）を組み合わせたPK/PD理論で整理される。 ・時間依存性：血中濃度が最小発育阻止濃度（MIC）を上回っている時間の割合（%Time above MIC）が効果と相関する。βラクタム系（ペニシリン系、セフェム系、カルバペネム系）が代表である。 ・濃度依存性：最高血中濃度とMICの比（Cmax/MIC）や、血中濃度曲線下面積とMICの比（AUC/MIC）が効果と相関する。アミノグリコシド系やニューキノロン系が代表である。 SBT/ABPCはβラクタム系で、半減期も約1時間と短い。1日量が同じなら、回数を細かく分けて投与したほうが血中濃度がMICを上回る時間が長くなり、効果が高まる。したがって、選択肢の中では分割回数が最も多い「3回点滴静注」が最も適切である。
選択肢考察
- ×a. 1回経口投与
入院を要する肺炎で高熱・頻脈・頻呼吸を伴う本例では、確実な血中濃度を得るために静脈内投与が原則である。SBT/ABPCそのものは注射薬であり、経口薬としては両者をエステル結合させたプロドラッグのスルタミシリンがあるが、別の製剤である。さらに、時間依存性の薬剤を1日1回にまとめるとMICを上回る時間が短くなり、効果が落ちる。
- ×b. 1回筋注
SBT/ABPCは国内では静注用製剤として用いられ、筋注で投与するのは一般的ではない。また、1日1回の投与では、半減期の短いβラクタム系薬の血中濃度が1日の大半でMIC未満となり、十分な効果が得られない。
- ×c. 1回点滴静注
1日1回にまとめて大量投与する方法は、Cmax/MICやAUC/MICが効果を規定する濃度依存性の薬剤（アミノグリコシド系など）に適した投与法である。時間依存性のSBT/ABPCを1日1回で投与すると、投与後数時間で血中濃度がMICを下回り、残りの時間は菌が再増殖できる状態となるため不適切である。
- ×d. 2回点滴静注
1日1回よりはMICを上回る時間が長くなるが、半減期が約1時間と短いSBT/ABPCでは12時間ごとの投与では濃度が保てない時間が長い。1日量が同じであれば、より回数の多い3回投与のほうが%Time above MICが長くなり優れているため、最も適切とはいえない。
- ○e. 3回点滴静注
SBT/ABPCは時間依存性のβラクタム系抗菌薬であり、1日量を同じにした場合、分割回数を増やすほど血中濃度がMICを上回る時間が長くなり、抗菌効果が高まる。選択肢の中では1日3回（8時間ごと）の点滴静注が最も分割回数が多く、最適である。なお実臨床では、肺炎に対しては1回3gを6時間ごと（1日4回）に投与することも多い。
PK/PDによる抗菌薬の分類と投与設計
・時間依存性（%Time above MICが指標）：ペニシリン系、セフェム系、カルバペネム系、モノバクタム系などのβラクタム系。1日量を複数回に分ける、点滴時間を延長する、持続点滴するなどの工夫で効果が高まる。 ・濃度依存性（Cmax/MICが主な指標）：アミノグリコシド系。1日1回にまとめて高いピーク濃度を得る。トラフ濃度を下げることで腎毒性・耳毒性を減らせる利点もある。 ・濃度依存性（AUC/MICが主な指標）：ニューキノロン系。1日1回の投与で十分なAUCを確保する。 ・AUC/MICが指標となる時間依存性の薬剤：バンコマイシン、テトラサイクリン系、マクロライド系（アジスロマイシン）など。バンコマイシンはTDM（治療薬物モニタリング）で投与量を調整する。 ・濃度依存性の薬剤には、血中濃度がMIC未満になっても一定時間菌の増殖を抑えるpost-antibiotic effect（PAE）があり、1日1回投与が可能となる根拠の一つである。βラクタム系はグラム陰性菌に対するPAEが乏しい。
スルバクタム・アンピシリン
・アンピシリンにβラクタマーゼ阻害薬スルバクタムを配合した注射薬で、βラクタマーゼ産生のインフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性）、口腔内嫌気性菌などにも効果がある。 ・市中肺炎や誤嚥性肺炎の入院治療で頻用される。 ・主に腎排泄であり、腎機能低下時は投与量・投与間隔を調整する。本例は腎機能正常のため調整不要である。 ・マイコプラズマ、クラミジア（クラミドフィラ）、レジオネラなどの非定型病原体には無効である（細胞壁をもたない、または細胞内寄生のため）。非定型肺炎が疑われる場合はマクロライド系やテトラサイクリン系などを用いる。
市中肺炎の重症度評価（A-DROP）
A：男性70歳以上・女性75歳以上、D：BUN 21mg/dL以上または脱水、R：SpO2 90%以下（PaO2 60Torr以下）、O：意識障害、P：収縮期血圧90mmHg以下。0項目は軽症で外来治療、1〜2項目は中等症で外来または入院、3項目は重症で入院、4〜5項目（またはショック）は超重症でICU管理を考慮する。
POINT
・βラクタム系（ペニシリン系・セフェム系・カルバペネム系）は時間依存性で、%Time above MICが効果を規定する。 ・時間依存性の薬剤は、1日量が同じなら分割回数を増やすほど有効（スルバクタム・アンピシリンは1日3〜4回の点滴静注）。 ・アミノグリコシド系・ニューキノロン系は濃度依存性で、1日1回投与が基本。 ・スルバクタム・アンピシリンは静注用製剤で、入院を要する肺炎では静脈内投与を行う。 ・市中肺炎の重症度評価にはA-DROPを用いる。