肋骨の痛みとIgGの突出―多発性骨髄腫で「出る検査」「出ない検査」を見極める
第111回医師国家試験 A問題 第60問
国試問題にチャレンジ
64歳の女性。右肋骨痛を主訴に来院した。1か月前から，右側の胸部に痛みを感じるようになり，改善しないため受診した。既往歴に特記すべきことはない。右第6肋骨と右鎖骨内側部とに圧痛を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。浮腫を認めない。血液所見：赤血球278万，Hb 8.2g/dL，白血球3,800，血小板15万。血液生化学所見：総蛋白11.2g/dL，アルブミン2.4g/dL，IgG 5,428mg/dL（基準960～1,960），IgA 19mg/dL（基準110～410），IgM 11mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.5mg/dL，AST 16U/L，ALT 18U/L，LD 185U/L（基準176～353），ALP 395U/L（基準115～359），尿素窒素20mg/dL，クレアチニン1.8mg/dL，尿酸7.6mg/dL，Na 138mEq/L，K 3.9mEq/L，Cl 105mEq/L。胸部エックス線写真（A）と骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（B）とを別に示す。 この患者の検査所見として考えられるのはどれか。3つ選べ。
- a.血清M蛋白
- b.血清Ca高値
- c.寒冷凝集反応陽性
- d.直接Coombs試験陽性
- e.血清β2-マイクログロブリン高値
対話形式の解説
ドクター
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高齢者の骨痛・貧血・腎障害に、総蛋白高値とアルブミン低値の乖離、さらに1種類の免疫グロブリンの著増と他の免疫グロブリンの低下を認めれば、多発性骨髄腫を強く疑います。骨髄では核周明庭をもつ異型形質細胞と赤血球の連銭形成がみられ、検査では血清M蛋白、破骨細胞活性化に伴う高Ca血症（低アルブミン時は補正Caで評価）、腫瘍量と腎機能を反映するβ2-ミクログロブリン高値が典型的です。一方、骨髄腫の貧血は正常造血の障害や腎性貧血によるもので溶血ではないため、寒冷凝集反応や直接Coombs試験は通常陰性です。臓器障害を「CRAB」で整理し、各検査値の背後にある機序まで理解しておくことは、診断だけでなく病期分類や治療判断の土台になります。
解答・解説
正解はa, b, eです
所見の整理
・64歳女性。1か月続く右胸部の痛みがあり、右第6肋骨と右鎖骨内側部に圧痛がある。外傷歴の記載はなく、複数の骨に痛みがあることから、骨そのものの病変（病的骨折や溶骨性病変）を考える。 ・血算：Hb 8.2g/dLの貧血、白血球3,800と軽度の減少がある。血小板は保たれている。 ・総蛋白11.2g/dLと著明に高いのに、アルブミンは2.4g/dLと低い。つまりアルブミン以外の蛋白、すなわち免疫グロブリンが大量に増えている。実際にIgGは5,428mg/dLと著増している一方、IgAとIgMは基準値を大きく下回っている。 ・クレアチニン1.8mg/dLで腎機能障害がある。ALPは軽度上昇にとどまる。
画像所見
・胸部エックス線写真（A）：右鎖骨に骨折・変形と骨皮質の菲薄化がみられ、病的骨折が疑われる。 ・骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（B）：核が細胞の一方に偏り、核の周りに明るく抜けた部分（核周明庭：発達したGolgi装置に相当）を持つ異型の形質細胞（骨髄腫細胞）が多数みられ、背景に赤血球が硬貨を重ねたように連なる連銭形成も認める。
診断へのプロセス
高齢者の骨痛、貧血、腎機能障害に加え、IgGだけが突出して増え、他の免疫グロブリン（IgA・IgM）が抑制されている。これは単一の形質細胞クローンが特定の免疫グロブリンだけを大量に作り、正常な形質細胞による多クローン性の抗体産生が押さえ込まれている状態を示し、多発性骨髄腫（IgG型）を強く示唆する。骨髄での異型形質細胞の増加が確認されることで診断が確定する。 多発性骨髄腫の臓器障害は、高Ca血症（Calcium）、腎障害（Renal）、貧血（Anemia）、骨病変（Bone）の頭文字をとって「CRAB」と呼ばれ、本例はA（Hb 8.2g/dLで、基準のHb 10g/dL未満に該当）とB（右鎖骨の溶骨性変化・病的骨折）を満たす。R（腎障害）の基準は血清クレアチニン2mg/dL超、またはクレアチニンクリアランス40mL/分未満である。本例のクレアチニン1.8mg/dLは前者には達しないが、64歳女性では体格によってはクレアチニンクリアランスが40mL/分を下回る可能性があり（体重は記載がない）、骨髄腫による腎障害が疑われる。C（高Ca血症）については問題文に血清Ca値の記載がないため、本例の判定には含めない。
設問の考え方
本問は「この患者の検査所見として考えられるもの」、すなわち多発性骨髄腫という診断から予想される典型的な検査異常を選ばせている。問題文に示されていない値についても、疾患の病態から推測して答えることになる。単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）、溶骨に伴ってしばしばみられる高Ca血症、腫瘍量を反映するβ2-ミクログロブリンの上昇が該当する。寒冷凝集反応や直接Coombs試験は自己免疫性溶血性貧血の評価に用いる検査であり、骨髄腫の貧血の機序とは異なる。
選択肢考察
- ○a. 血清M蛋白
M蛋白（monoclonal protein）は、単一クローンの形質細胞が産生する均一な免疫グロブリンまたはその構成成分（軽鎖など）である。血清蛋白電気泳動ではγグロブリン域などに幅の狭い鋭いピーク（Mピーク）として現れ、免疫固定法で重鎖・軽鎖の種類（本例ならIgG-κまたはIgG-λ）を同定する。本例のIgG著増とIgA・IgMの低下は、IgG型M蛋白の存在を強く示す。なお尿中には遊離軽鎖（Bence Jones蛋白）が検出されることもある。
- ○b. 血清Ca高値
問題文に血清Caの実測値は示されていないが、高Ca血症は多発性骨髄腫で典型的にみられる検査異常の一つであり、本例でも生じうるものとして選ぶ。機序として、骨髄腫細胞はRANKL（破骨細胞を活性化させるサイトカイン）の発現亢進やMIP-1αなどの産生を介して破骨細胞を活性化させ、同時に骨芽細胞の働きを抑える。その結果、骨が溶ける（溶骨性病変）一方で骨形成が追いつかず、骨からCaが血中に放出されて高Ca血症をきたす。本例には肋骨・鎖骨の痛みや病的骨折といった溶骨性病変を思わせる所見があり、この機序がはたらく背景をもつ。なお本例はアルブミンが2.4g/dLと低いため、Caを評価する際には補正Ca値（実測Ca＋（4−アルブミン値））を用いる必要があり、実測値が正常範囲でも補正すると高値となることがある。高Ca血症は多尿・脱水を通じて腎障害を悪化させる要因にもなる。
- ×c. 寒冷凝集反応陽性
寒冷凝集反応は、低温で赤血球を凝集させる抗体（多くはIgM型の寒冷凝集素）を検出する検査で、マイコプラズマ肺炎、伝染性単核球症、寒冷凝集素症などで陽性となる。本例で増えているのはIgGであり、IgMはむしろ低下している。骨髄腫の貧血は自己抗体による溶血ではないため、寒冷凝集反応陽性は想定されない。なお、試験管内で赤血球が連なる連銭形成は凝集とは異なる現象である。
- ×d. 直接Coombs試験陽性
直接Coombs試験は、赤血球表面に結合した抗体や補体を検出する検査で、自己免疫性溶血性貧血（温式・冷式）、新生児溶血性疾患、不適合輸血などで陽性になる。多発性骨髄腫の貧血は、骨髄腫細胞が骨髄を占拠して正常造血が障害されること、腎障害によるエリスロポエチン産生低下、炎症性サイトカインによる造血抑制などが原因であり、溶血によるものではない。したがって直接Coombs試験は通常陰性である。
- ○e. 血清β2-マイクログロブリン高値
β2-ミクログロブリンは、ほぼすべての有核細胞の表面にあるHLAクラスⅠ分子の軽鎖で、細胞の増殖や崩壊に伴って血中に放出され、腎臓（糸球体濾過と尿細管での再吸収）で処理される。多発性骨髄腫では腫瘍量の増大と腎機能低下の両方を反映して血中濃度が上昇する。国際病期分類（ISS）では血清β2-ミクログロブリンとアルブミンの値で病期を決め、β2-ミクログロブリン3.5mg/L未満かつアルブミン3.5g/dL以上がⅠ期、5.5mg/L以上がⅢ期とされ、予後の指標となる。本例は腎障害もあり高値が予想される。
多発性骨髄腫の概要
・形質細胞が腫瘍性に増殖する造血器腫瘍で、高齢者に多い（診断時年齢の中央値は60歳代後半）。 ・M蛋白の型はIgGが最も多く、次いでIgA、Bence Jones蛋白（軽鎖）型の順。IgD型やIgE型はまれ。IgM型のM蛋白はWaldenströmマクログロブリン血症を考える。
診断基準（IMWG：国際骨髄腫作業部会）
骨髄のクローナルな形質細胞が10%以上、または生検で証明された形質細胞腫があり、かつ以下の骨髄腫診断事象（myeloma defining events）を1つ以上満たす。 ・CRAB：高Ca血症（血清Ca 11mg/dL超、または基準値上限より1mg/dL超の上昇）、腎障害（血清クレアチニン2mg/dL超、またはクレアチニンクリアランス40mL/分未満）、貧血（Hb 10g/dL未満、または基準値下限より2g/dL超の低下）、溶骨性病変（単純X線・CT・PET-CTで1か所以上）。 ・SLiM（臓器障害がなくても治療対象となる指標）：骨髄形質細胞60%以上、血清遊離軽鎖比（関与/非関与）100以上、MRIで5mm以上の局所病変が2個以上。 臓器障害を伴わずM蛋白のみを認める状態は、M蛋白血症（MGUS）やくすぶり型骨髄腫として区別される。
主な症状・検査所見と機序
・骨病変：骨痛、病的骨折、頭蓋骨の打ち抜き像（punched-out lesion）。破骨細胞活性化と骨芽細胞抑制による。骨形成が抑えられるため、ALPは上昇しにくく、骨シンチグラフィで集積しにくい（本例のALP軽度上昇は骨折の修復過程などを反映している可能性がある）。 ・腎障害：軽鎖が尿細管で円柱を形成する円柱腎症（骨髄腫腎）、高Ca血症、アミロイドーシスなど。 ・貧血：骨髄占拠による正常造血の障害。末梢血塗抹で連銭形成がみられ、赤沈が著明に亢進する。 ・易感染性：正常な免疫グロブリンの減少（本例のIgA・IgM低下）による。 ・過粘稠度症候群：M蛋白が非常に多い場合に、頭痛、視力障害、出血傾向などをきたす（IgA型やIgM型で起こりやすい）。 ・アニオンギャップの低下：陽性荷電をもつIgGが増えると陰イオンとして測定されない陽イオンが増え、アニオンギャップが小さくなることがある。
治療の概略
プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブ）、ステロイドを組み合わせた治療を行い、適応のある比較的若年の患者では自家造血幹細胞移植を併用する。骨病変にはビスホスホネートや抗RANKL抗体（デノスマブ）を用いる。
POINT
・高齢者の骨痛・貧血・腎障害＋総蛋白高値かつアルブミン低値 → 多発性骨髄腫を疑う。 ・1種類の免疫グロブリンの著増と他の免疫グロブリンの低下はM蛋白の存在を示す。 ・骨髄では核周明庭を持つ異型形質細胞、末梢血・骨髄塗抹では赤血球の連銭形成がみられる。 ・臓器障害はCRAB（高Ca血症・腎障害・貧血・骨病変）。 ・β2-ミクログロブリンは腫瘍量・腎機能を反映し、アルブミンとともに国際病期分類（ISS）に用いる。 ・骨髄腫の貧血は溶血ではなく、Coombs試験・寒冷凝集反応は陰性。