伸びたCAGが男性だけを襲う―アンドロゲン受容体と球脊髄性筋萎縮症

正解はbです

選択肢考察

1. ×a.  Huntington病

   第4染色体短腕（4p16.3）にある HTT 遺伝子の CAG リピート伸長により、ポリグルタミン鎖の伸びたハンチンチン（huntingtin）蛋白質が作られて発症する。ポリグルタミン病ではあるが、原因蛋白質はアンドロゲン受容体ではない。常染色体顕性（優性）遺伝で、線条体（とくに尾状核）が萎縮し、舞踏運動・認知機能障害・精神症状を呈する。父親から遺伝した場合にリピートが伸びやすく、表現促進現象（世代を経るごとに発症が早まり重症化する）が目立つ。

2. ○b.  球脊髄性筋萎縮症

   球脊髄性筋萎縮症（SBMA：spinal and bulbar muscular atrophy、Kennedy-Alter-Sung 症候群）は、X 染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子のエクソン1にある CAG リピートが伸長し、ポリグルタミン鎖の長いアンドロゲン受容体が作られることで発症する。異常なアンドロゲン受容体はテストステロンと結合すると核内へ移行して凝集・蓄積し、脳幹と脊髄の下位運動ニューロンを変性させる。このため男性ホルモンの多い成人男性に発症し、女性保因者はほとんど発症しない。症状は球麻痺（構音障害・嚥下障害）、舌の萎縮と線維束性収縮、四肢近位筋優位の筋力低下・筋萎縮で、手指の振戦や有痛性筋痙攣が先行することが多い。アンドロゲン受容体の機能低下を反映して女性化乳房・精巣萎縮などの軽度のアンドロゲン不全徴候を伴い、血清 CK の上昇、耐糖能異常・脂質異常症もみられる。

3. ×c.  Machado-Joseph病

   Machado-Joseph病（脊髄小脳失調症3型、SCA3）は、第14染色体上の ATXN3 遺伝子の CAG リピート伸長により、ポリグルタミン鎖の伸びたアタキシン3が作られて発症する常染色体顕性（優性）遺伝性の脊髄小脳変性症で、わが国でも頻度の高い病型の一つである。小脳性運動失調に加え、錐体路徴候、錐体外路症状（ジストニアなど）、眼球運動障害、びっくり眼（眼瞼後退による）などを示す。ポリグルタミン病だが、原因蛋白質はアンドロゲン受容体ではない。

4. ×d.  筋強直性ジストロフィー

   1型は第19染色体上の DMPK 遺伝子の3'非翻訳領域にある CTG リピートの伸長、2型は CNBP 遺伝子（旧称 ZNF9）のイントロン1にある CCTG リピート（4塩基の繰り返し）の伸長が原因である。いずれも蛋白質に翻訳されない領域の伸長であり、ポリグルタミン病ではない。伸長したリピートを含む RNA が核内に蓄積して RNA 結合蛋白質を捕捉し、多くの遺伝子でスプライシング異常を起こす（RNA の毒性獲得）ことが病態の中心である。筋強直（ミオトニア）、斧様顔貌、遠位筋優位の筋萎縮、前頭部脱毛、白内障、心伝導障害、耐糖能異常などを呈し、母親由来で先天型が生じやすい。

5. ×e.  Charcot-Marie-Tooth病

   遺伝性運動感覚性ニューロパチーの総称で、原因遺伝子は多数知られている。最も多い脱髄型の CMT1A は第17染色体上の PMP22（末梢ミエリン蛋白質22）遺伝子を含む領域の重複が原因であり、そのほか MPZ、GJB1、MFN2 などの変異がある。トリプレットリピート病ではなく、アンドロゲン受容体とも無関係である。下腿遠位の筋萎縮（逆シャンペンボトル様）、凹足、遠位優位の感覚障害を示す。