骨を守る薬が招いた「のどの渇き」―活性型ビタミンDとカルシウム製剤の落とし穴
第110回医師国家試験 C問題 第26問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，26と27の問いに答えよ。 78歳の女性。食欲不振と軽度の全身倦怠感とを主訴に紹介されて来院した。 現病歴：4週前に自宅で転倒して尻もちをつき腰痛が出現したため自宅近くの診療所を受診した。腰椎エックス線写真で第1腰椎の圧迫骨折を認め，腰椎骨塩定量検査で骨密度が著明に低下しており，骨粗鬆症と診断された。非ステロイド性抗炎症薬，ビスホスホネート製剤，カルシウム製剤および活性型ビタミンD製剤による治療が開始された。2週後の再診時には腰痛は軽減し，非ステロイド性抗炎症薬は終了となったが，他の薬剤はその後も投与が継続されていた。1週前から食欲不振と軽度の全身倦怠感とを自覚し持続するため紹介されて受診した。尿検査と血液検査の結果を持参している。 既往歴：70歳時に胆石で胆嚢摘出術。75歳時に大腸憩室炎。 生活歴：娘夫婦と孫2人との5人暮らし。腰痛が軽減した後は日課にしていた朝30分の散歩を再開している。 検査所見（持参したもの）：尿所見：蛋白（－），糖（－）。血液所見：赤血球468万，Hb 14.6 g/dL，Ht 42％，白血球4,600，血小板36万。血液生化学所見：総蛋白7.6 g/dL，アルブミン4.6 g/dL，総ビリルビン0.8 mg/dL，直接ビリルビン0.4 mg/dL，AST 24 IU/L，ALT 10 IU/L，LD 226 IU/L（基準176～353），尿素窒素32 mg/dL，クレアチニン1.1 mg/dL，尿酸8.6 mg/dL，血糖120 mg/dL，Na 146 mEq/L，K 3.8 mEq/L，Cl 104 mEq/L。CRP 0.3 mg/dL未満。 現症：意識レベルはJCSⅠ-2。身長150 cm，体重45 kg。体温36.0℃。脈拍84/分，整。血圧132/92 mmHg。呼吸数16/分。SpO2 96％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。甲状腺腫と頸部リンパ節とを触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。四肢の筋力に異常を認めない。
この患者にみられる可能性が高いのはどれか。
- a.下痢
- b.耳鳴
- c.視力低下
- d.皮膚瘙痒
- e.多飲・多尿
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
骨粗鬆症に対して活性型ビタミンD製剤とカルシウム製剤を併用している高齢者は、腸管からのカルシウム吸収が過剰になり、高カルシウム血症を起こしやすくなります。高カルシウム血症では食欲不振・悪心・便秘、倦怠感や意識障害がみられるほか、ヘンレ係蹄でのNaCl再吸収と集合管でのADH作用が抑えられて腎性尿崩症となり、多尿とそれを補う口渇・多飲が生じます。消化器症状は下痢ではなく便秘であり、帯状角膜変性による視力障害は慢性経過で生じる所見である点も押さえておきましょう。多尿による脱水は腎前性腎障害を招き、カルシウム排泄の低下を通じて高カルシウム血症をさらに悪化させるため、併用中は血清カルシウムの定期的な確認が欠かせません。症状を病態生理から説明できるようになると、薬剤性の有害事象に早く気づく臨床力につながります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・78歳女性。転倒による第1腰椎圧迫骨折を機に骨粗鬆症と診断され、ビスホスホネート製剤、カルシウム製剤、活性型ビタミンD製剤の3剤が継続投与されている（非ステロイド性抗炎症薬〔NSAIDs〕は2週で中止済み）。 ・服薬開始から約3週後（受診の1週前）に、食欲不振と軽度の全身倦怠感が出現して続いている。 ・意識レベルはJCS I-2（覚醒しているが見当識障害がある）と軽い意識障害がある。発熱はなく、CRPも陰性で炎症は否定的である。 ・血液検査では、尿素窒素（BUN）32 mg/dLと上昇し、クレアチニン1.1 mg/dLに対するBUN/クレアチニン比は約29と20を超えている。これは腎前性の機能低下、すなわち脱水（体液量減少）を示唆する。尿酸8.6 mg/dLの上昇、Na 146 mEq/Lの軽度高値も、水分が失われて血液が濃縮している状態と矛盾しない。 ・肝胆道系酵素・ビリルビンは正常で、貧血もなく、甲状腺腫やリンパ節腫大もない。 ・持参した検査には血清カルシウム（Ca）値が含まれていない点が重要である。
診断へのプロセス
活性型ビタミンD製剤は腸管からのCaとリンの吸収を強力に高める。これにカルシウム製剤を併用すると、Caの摂取・吸収が過剰となり、高カルシウム血症を起こしやすい。高齢者や腎機能が低下した患者では特に起こりやすく、骨粗鬆症治療中によくみられる薬剤性の有害事象である。ビスホスホネート製剤は骨吸収を抑えて血中Caを下げる方向に働くが、腸管からの吸収増加が上回れば高カルシウム血症は防げない。 高カルシウム血症では、食欲不振・悪心・便秘などの消化器症状、倦怠感・脱力、傾眠や見当識障害などの精神神経症状がみられる。さらに腎臓の尿濃縮力が低下して多尿となり、脱水が進むと腎血流が減って腎機能が悪化し、Caの排泄がさらに減るという悪循環に陥る。本例の食欲不振、倦怠感、軽い意識障害、BUN優位の上昇はこの流れで一元的に説明でき、服薬内容と発症の時間経過から、カルシウム製剤と活性型ビタミンD製剤による高カルシウム血症が最も考えやすい。
設問の考え方
高カルシウム血症で起こりやすい症状を選ぶ。高カルシウム血症は腎臓で抗利尿ホルモン（ADH、バソプレシン）が効きにくい状態、すなわち腎性尿崩症をきたし、多尿とそれに伴う口渇・多飲が出現する。消化器症状は「下痢」ではなく「便秘」である点に注意する。
選択肢考察
- ×a. 下痢
高カルシウム血症では、細胞外Ca濃度の上昇によって神経・筋の興奮性が低下し、消化管の平滑筋の動きが鈍くなる。そのため起こるのは下痢ではなく便秘である。NSAIDsの消化器症状として下痢がみられることはあるが、NSAIDsは2週前に中止されており、今回の症状とは時期が合わない。発熱やCRP上昇もなく、感染性腸炎を疑う根拠もない。
- ×b. 耳鳴
耳鳴は高カルシウム血症の症状としては一般的でない。耳鳴を起こす薬剤としては、大量のアスピリン（サリチル酸中毒）やアミノグリコシド系抗菌薬、ループ利尿薬などが知られているが、本例の服薬内容にはこれらが含まれない。病歴や診察所見にも内耳疾患を疑う手がかりはない。
- ×c. 視力低下
高カルシウム血症が長期間続くと、角膜にCaが沈着する帯状角膜変性がみられることがあるが、これは慢性の経過で生じる所見であり、発症から1週程度の本例で視力低下をきたすとは考えにくい。また、眼症状を示唆する記載もない。高カルシウム血症の急性期に目立つのは、消化器・精神神経・腎の症状である。
- ×d. 皮膚瘙痒
全身の皮膚瘙痒をきたす代表的な病態は、原発性胆汁性胆管炎（旧称：原発性胆汁性肝硬変）などの胆汁うっ滞と、末期腎不全（尿毒症）である。本例は総ビリルビン、直接ビリルビン、AST、ALTがいずれも正常で胆汁うっ滞はなく、腎機能低下も軽度にとどまるため、皮膚瘙痒が出る可能性は低い。
- ○e. 多飲・多尿
高カルシウム血症では腎臓の尿濃縮力が低下する。尿細管のカルシウム感知受容体（CaSR）が高いCa濃度を感知すると、ヘンレ係蹄の太い上行脚でのNaClの再吸収が抑えられ、腎髄質の浸透圧勾配が弱まる。さらに集合管ではADHに反応した水チャネル（アクアポリン2）の働きが抑えられる。この結果、ADHが効きにくい腎性尿崩症の状態となり、多尿とそれを補うための口渇・多飲が生じる。本例のBUN/クレアチニン比の上昇、尿酸高値、Na 146 mEq/Lという軽度の高ナトリウム血症は、多尿による水分喪失（脱水）を反映していると考えられ、本症状が存在する可能性が高い。なお低カリウム血症も同様に腎性尿崩症の原因となるが、本例のKは3.8 mEq/Lと正常である。
高カルシウム血症の症状
症状は血清Ca値が高いほど、また上昇速度が速いほど出やすい。おおむね12 mg/dLを超えると症状が明らかになり、14 mg/dL以上では高カルシウム血症クリーゼとして意識障害や急性腎障害をきたしうる。 ・精神神経：易疲労感、脱力、集中力低下、抑うつ、傾眠、見当識障害、昏睡 ・消化器：食欲不振、悪心・嘔吐、便秘。ガストリン分泌の増加による消化性潰瘍、急性膵炎を合併することがある ・腎：尿濃縮力の低下による多尿・口渇・多飲・脱水、腎機能低下。慢性例では腎結石・腎石灰化 ・循環器：心電図でQT間隔短縮、不整脈、高血圧 ・その他：慢性例では帯状角膜変性などの異所性石灰化
高カルシウム血症の主な原因
・PTH（副甲状腺ホルモン）依存性：原発性副甲状腺機能亢進症 ・悪性腫瘍：PTHrP（PTH関連蛋白）産生腫瘍（肺扁平上皮癌、成人T細胞白血病など）、骨転移、多発性骨髄腫 ・ビタミンD過剰：活性型ビタミンD製剤、サルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患 ・薬剤：カルシウム製剤、サイアザイド系利尿薬、リチウム、ビタミンA ・その他：長期臥床（不動）、甲状腺機能亢進症、副腎不全 外来で最も多いのは原発性副甲状腺機能亢進症、入院患者では悪性腫瘍に伴うものが多いが、骨粗鬆症治療中の高齢者では本例のような薬剤性の頻度が高い。
評価と治療の概要
・血清アルブミンが4 g/dL未満のときは補正Ca値（Payneの式：補正Ca＝実測Ca＋〔4－アルブミン〕）で評価する。本例はアルブミン4.6 g/dLであり、実測値でそのまま判断できる。 ・薬剤性であれば、カルシウム製剤・活性型ビタミンD製剤を中止する。脱水があれば生理食塩液の輸液で体液量を補い、尿中へのCa排泄を促す。重症例ではカルシトニン、ビスホスホネート製剤の静注なども用いる。ループ利尿薬は体液量を補ったあとに限って用いる。
POINT
・活性型ビタミンD製剤とカルシウム製剤の併用は、高齢者で高カルシウム血症を起こしやすい。 ・高カルシウム血症の症状：食欲不振・悪心・便秘、倦怠感・意識障害、多尿・口渇・多飲（腎性尿崩症）、QT短縮。 ・消化器症状は「便秘」であり「下痢」ではない。 ・多尿による脱水で腎前性腎障害（BUN/クレアチニン比上昇）が進み、高カルシウム血症がさらに悪化するという悪循環に注意する。 ・腎性尿崩症をきたす電解質異常：高カルシウム血症と低カリウム血症。