切っても消えないクラスⅤ―膀胱上皮内癌にBCGが選ばれる理由
第110回医師国家試験 A問題 第35問
国試問題にチャレンジ
65歳の男性。血尿を主訴に来院した。3か月前から時々血尿を自覚していたが，自然に消失していたため医療機関を受診していなかった。2日前から血尿が持続するため受診した。喫煙は20本/日を45年間。飲酒はビール350 mL/日を20年間。身長165 cm，体重90 kg。血圧160/100 mmHg。尿沈渣に赤血球多数/1視野，白血球5～10/1視野。尿細胞診はクラスⅤ。膀胱内視鏡像を別に示す。脊髄くも膜下麻酔下で経尿道的膀胱腫瘍切除を行った。病理所見では尿路上皮癌pTaと上皮内癌とを認める。術後1か月目に施行した尿細胞診でもクラスⅤであった。 この患者の治療として適切なのはどれか。
- a.膀胱全摘術
- b.放射線療法
- c.抗癌化学療法
- d.分子標的薬投与
- e.BCG膀胱内注入療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
喫煙歴のある高齢者の無症候性肉眼的血尿では膀胱癌を疑い、TURBTで切除と同時に深達度を診断します。Ta・Tis・T1は筋層非浸潤性膀胱癌、T2以上は筋層浸潤性で、治療方針が大きく異なります。上皮内癌は平坦・多発でTURBTでは取り切れないことが多く、術後も尿細胞診陽性が続く場合は残存を考え、膀胱粘膜全体に作用するBCG膀胱内注入療法が第一選択となります。膀胱全摘はBCG不応例や筋層浸潤癌で、全身化学療法や免疫チェックポイント阻害薬などは進行・転移例で検討されます。尿路上皮癌は多中心性に再発しやすいため、上部尿路の評価と長期の経過観察まで含めて理解しておくことが大切です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
65歳の男性で、3か月前から間欠的な肉眼的血尿があり、2日前から持続している。排尿痛・頻尿・側腹部痛などの記載はなく、無症候性肉眼的血尿と考えられる。無症候性肉眼的血尿は尿路上皮癌（膀胱癌・腎盂尿管癌）を第一に疑うべき症候である。喫煙指数は20×45＝900と高く、喫煙は膀胱癌の最大の危険因子である。尿細胞診クラスⅤ（Papanicolaou分類で「悪性」）は、尿路のどこかに癌細胞が存在することを強く示す。膀胱内視鏡では膀胱内に乳頭状の隆起性腫瘍を認める。
診断へのプロセス
経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）は、腫瘍を切除する治療であると同時に、深達度（どの層まで浸潤しているか）を病理学的に決める診断手技でもある。病理結果はpTa（乳頭状の非浸潤癌で、粘膜固有層への浸潤なし）の尿路上皮癌と上皮内癌（CIS：carcinoma in situ、平坦で上皮内にとどまるが高異型度の癌）であり、筋層に浸潤しない「筋層非浸潤性膀胱癌（NMIBC）」に分類される。 乳頭状腫瘍は内視鏡で同定して切除できるが、上皮内癌は平坦で粘膜の発赤程度にしか見えず、膀胱内に多発・広範に広がることが多いため、TURBTで取り切ることは困難である。術後1か月の尿細胞診が依然クラスⅤであることは、上皮内癌が膀胱内に残存していることを示している。上皮内癌は高異型度で、放置すると筋層浸潤癌へ進展しやすい高リスク病変である。
問われていること
TURBT後に残存した膀胱上皮内癌（および高リスクNMIBC）に対する標準治療を問う問題である。膀胱粘膜全体に薬剤を行き渡らせることができ、上皮内癌に対して最も高い効果が示されているBCG膀胱内注入療法が第一選択となる。なお、尿細胞診陽性が続く場合は、上部尿路（腎盂・尿管）や前立腺部尿道に病変がないかも評価しておく必要がある。
選択肢考察
- ×a. 膀胱全摘術
膀胱全摘除術（骨盤リンパ節郭清と尿路変向を伴う）は、筋層浸潤性膀胱癌（T2以上）に対する標準治療である。本例はpTaと上皮内癌で筋層浸潤はなく、侵襲が大きく生活の質を大きく損なう全摘をいきなり行う段階ではない。ただし、上皮内癌がBCG膀胱内注入療法に反応しない場合（BCG不応性）や再発・進展を繰り返す場合には、膀胱全摘が考慮される。
- ×b. 放射線療法
放射線療法は、筋層浸潤性膀胱癌に対して膀胱温存を目指す場合に、TURBT・化学療法と組み合わせた集学的治療（三者併用療法）として用いられることや、手術不能例・骨転移などの症状緩和に用いられることがある。しかし、膀胱粘膜に広く分布する上皮内癌に対しては有効性が確立しておらず、本例の治療として適切ではない。
- ×c. 抗癌化学療法
尿路上皮癌はシスプラチンを中心とした全身化学療法が比較的効きやすい癌である。かつてはMVAC療法（メトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、シスプラチン）が標準であったが、現在は毒性の少ないGC療法（ゲムシタビン＋シスプラチン）が広く用いられる。適応は、筋層浸潤癌に対する膀胱全摘前の術前補助化学療法や、転移・切除不能の進行癌であり、筋層非浸潤の上皮内癌に全身化学療法を行う意義はない。
- ×d. 分子標的薬投与
尿路上皮癌でも近年は薬物療法の選択肢が増え、抗体薬物複合体のエンホルツマブ ベドチン（Nectin-4を標的とする）や、ペムブロリズマブ・アベルマブなどの免疫チェックポイント阻害薬が使われるようになった。しかし、これらの適応は主に切除不能・転移性の進行尿路上皮癌であり、TURBT後に残存した膀胱上皮内癌に対して、尿路上皮癌に適応をもつ分子標的薬による標準治療はない。膀胱内に限局した上皮内癌には、全身投与の薬剤ではなく膀胱内に直接作用させる治療が優先される。
- ○e. BCG膀胱内注入療法
BCG（弱毒化ウシ型結核菌）を尿道カテーテルから膀胱内に注入し、一定時間保持させる治療である。膀胱粘膜に局所的な免疫反応（マクロファージ・T細胞・NK細胞の活性化やサイトカイン放出）を誘導して癌細胞を排除する。膀胱粘膜全体に作用するため、平坦で多発しやすくTURBTで切除しきれない上皮内癌に適しており、上皮内癌に対する完全奏効率は抗癌薬の膀胱内注入より高い。上皮内癌および高リスク筋層非浸潤性膀胱癌に対する標準的な第一選択治療である。通常は週1回・6〜8週の導入療法を行い、再発予防のため維持療法を追加することもある。副作用として膀胱刺激症状（頻尿・排尿痛）、血尿、発熱があり、まれに播種性BCG感染症を起こす。
膀胱癌の深達度（T分類）
・Ta：乳頭状の非浸潤癌 ・Tis：上皮内癌（平坦な非浸潤癌） ・T1：粘膜固有層（粘膜下結合組織）への浸潤 ・T2：筋層への浸潤（T2a浅層、T2b深層） ・T3：膀胱周囲脂肪組織への浸潤 ・T4：前立腺・子宮・腟・骨盤壁・腹壁などへの浸潤 Ta、Tis、T1を筋層非浸潤性膀胱癌（NMIBC）、T2以上を筋層浸潤性膀胱癌（MIBC）とまとめ、治療方針が大きく異なる。
病期・リスク別の治療の流れ
・筋層非浸潤性：まずTURBTで切除・診断。低リスク例はTURBT直後の抗癌薬（マイトマイシンC、ピラルビシンなど）単回膀胱内注入で再発を抑える。中〜高リスク例では抗癌薬またはBCGの膀胱内注入を追加する。上皮内癌を伴う例やT1高異型度などの高リスク例ではBCG膀胱内注入療法が推奨される。T1や高異型度では2回目のTURBT（second TUR）で取り残しや深達度の過小評価を確認する。 ・BCG不応性の上皮内癌：膀胱全摘除術が標準。 ・筋層浸潤性：シスプラチンを含む術前化学療法＋膀胱全摘除術が標準。膀胱温存を希望する場合はTURBT・化学療法・放射線療法の三者併用療法も選択肢。 ・転移性：シスプラチンを含む化学療法（GC療法など）、その後のアベルマブ維持療法、ペムブロリズマブ、エンホルツマブ ベドチンなど。
膀胱癌の特徴
・組織型の大部分（約90％）は尿路上皮癌。 ・危険因子：喫煙（最大）、芳香族アミン（ベンジジン、β-ナフチルアミン）などへの職業曝露、シクロホスファミド、骨盤部放射線照射、ビルハルツ住血吸虫（扁平上皮癌の原因）。 ・男性に多く、高齢者に多い。 ・尿路上皮は「多中心性」に発生しやすく、膀胱内再発や上部尿路への再発が多いため、尿細胞診と膀胱鏡による長期の経過観察が必要。 ・尿細胞診は高異型度癌や上皮内癌で陽性になりやすく、低異型度の乳頭状腫瘍では偽陰性が多い。
POINT
・無症候性肉眼的血尿＋喫煙歴 → 尿路上皮癌（膀胱癌）を疑う。 ・TURBTは治療であると同時に深達度診断のための手技。 ・Ta・Tis・T1は筋層非浸潤性、T2以上は筋層浸潤性で治療方針が異なる。 ・上皮内癌は平坦・多発でTURBTで取り切れないため、術後も尿細胞診陽性が続きやすい。 ・膀胱上皮内癌・高リスク筋層非浸潤性膀胱癌の第一選択はBCG膀胱内注入療法。 ・膀胱全摘は筋層浸潤癌やBCG不応性上皮内癌で考慮する。