免疫抑制下の腹痛・下痢―「フクロウの目」が告げるサイトメガロウイルス腸炎
第109回医師国家試験 I問題 第68問
国試問題にチャレンジ
57歳の女性。全身性エリテマトーデス〈SLE〉の治療のため入院中である。6週前に副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドとの点滴を受け，現在はプレドニゾロン40 mg/日とプロトンポンプ阻害薬とを内服している。3日前から腹痛と下痢とが続いている。意識は清明。体温37.6℃。脈拍96/分，整。血圧140/80 mmHg。呼吸数18/分。口腔内に異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は膨満し，臍部を中心に強い圧痛がある。筋性防御はない。肝・脾を触知しない。原因検索のため行った下部消化管内視鏡像（A）（B）と粘膜生検のH-E染色標本（C）とを別に示す。 腹痛と下痢の原因として最も考えられるのはどれか。
- a.サイトメガロウイルス
- b.黄色ブドウ球菌
- c.アスペルギルス
- d.ノカルジア
- e.カンジダ
対話形式の解説
ドクター
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高用量ステロイドやシクロホスファミドなどで細胞性免疫が低下した患者に発熱・腹痛・下痢が生じたら、潜伏感染していたサイトメガロウイルスの再活性化による腸炎を考えます。内視鏡では不整形・打ち抜き様の多発潰瘍やびらんが多彩にみられ、生検で核内封入体を伴う巨細胞（owl's eye像）を確認すれば診断が確定します。黄色ブドウ球菌（グラム陽性球菌）、アスペルギルス（鋭角分岐する有隔菌糸）、カンジダ（酵母と仮性菌糸）、ノカルジア（分岐する弱抗酸性桿菌）は組織での形態が異なり、核内封入体は生じません。治療はガンシクロビルやバルガンシクロビル、代替としてホスカルネットを用い、血中検査が陰性でも組織診断が重要です。病原体ごとの組織像を整理しておくことは、免疫抑制患者の感染症診療や病理所見の解釈に直結します。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・SLE(全身性エリテマトーデス)の治療で入院中の57歳女性。6週前に副腎皮質ステロイドの大量点滴(パルス療法)とシクロホスファミド点滴静注を受け、現在もプレドニゾロン40 mg/日を内服している。細胞性免疫を中心に強い免疫抑制状態にある。 ・3日前からの腹痛・下痢、37.6℃の微熱。腹部は膨満し、臍周囲に強い圧痛があるが、筋性防御はなく腹膜炎の所見はない。 ・下部消化管内視鏡(A): 境界が比較的明瞭で不整形の広い潰瘍が多発し、白色の滲出物(偽膜様の白苔)が付着している。(B): 粘膜の発赤・浮腫、小びらんが広がっている。 ・粘膜生検H-E染色(C): 周囲の細胞よりも明らかに大きくなった細胞の核内に、明るい暈(halo)で囲まれた好酸性の大型封入体がみられる。いわゆる「フクロウの目(owl's eye)」像で、巨細胞性封入体である。
診断へのプロセス
強い免疫抑制下の患者に生じた発熱を伴う腹痛・下痢であり、まず日和見感染による腸炎を考える。サイトメガロウイルス(CMV)は成人の多くが幼少期に不顕性感染しており、体内に潜伏している。ステロイドや免疫抑制薬の投与、臓器・造血幹細胞移植、HIV感染症などで細胞性免疫が低下すると再活性化し、腸炎、肺炎、網膜炎、肝炎などを起こす。CMV腸炎では内視鏡で打ち抜き様の潰瘍、地図状・不整形潰瘍、びらん、偽膜様所見などが多彩にみられ、生検組織で核内封入体を伴う巨細胞(owl's eye)を証明すれば診断が確定する。本例は免疫抑制の背景、症状、内視鏡像、生検像のすべてがCMV腸炎に合致する。
設問の考え方
選択肢はいずれも免疫不全患者で問題になる病原体だが、生検組織でみえる病原体の形態がそれぞれ異なる。核内封入体を伴う巨細胞はウイルス、特にCMVに特徴的であり、細菌(球菌・分岐桿菌)や真菌(菌糸・酵母)では生じない。この形態学的な違いから原因病原体を特定する。
選択肢考察
- ○a. サイトメガロウイルス
高用量ステロイドとシクロホスファミドによる免疫抑制下で、潜伏していたCMVが再活性化して腸炎を起こしたと考えられる。内視鏡の多発不整形潰瘍・びらんと、生検で認める核内封入体を伴う巨細胞(owl's eye)はCMV腸炎に特徴的である。診断の補助として、抗CMV抗体を用いた免疫組織化学染色や、血中のCMV抗原血症検査(pp65抗原を白血球内に検出するアンチゲネミア法)、PCR法によるウイルスDNA定量が用いられる。治療はガンシクロビル(または経口薬のバルガンシクロビル)、効果がない場合や骨髄抑制が問題となる場合はホスカルネットを用いる。よって正しい。
- ×b. 黄色ブドウ球菌
黄色ブドウ球菌は腸管毒素(エンテロトキシン)による食中毒の原因となり、摂食後数時間以内の悪心・嘔吐が主症状となる。また抗菌薬投与後や術後にはMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)腸炎を起こし、大量の水様下痢をきたすことがある。組織や便のグラム染色ではブドウの房状に集まったグラム陽性球菌がみられる。本例には先行する抗菌薬投与がなく、生検でみられる核内封入体を伴う巨細胞は細菌感染では生じないため、否定的である。
- ×c. アスペルギルス
アスペルギルスは好中球減少患者などで侵襲性肺アスペルギルス症を起こす糸状真菌で、主な病変は肺・副鼻腔である。組織では隔壁をもち、鋭角(約45°)にY字状に分岐する均一な太さの菌糸がみられ、血管侵襲性を示す。腸炎の原因となることはまれであり、本例の生検像とも一致しない。
- ×d. ノカルジア
ノカルジアは土壌中に存在する好気性のグラム陽性桿菌で、細長い菌体が枝分かれ(分岐)するのが特徴であり、弱抗酸性を示す。細胞性免疫低下患者で、経気道感染による肺ノカルジア症を起こし、血行性に脳膿瘍や皮膚病変を形成する。腸炎の原因とはなりにくく、生検像も一致しない。治療にはST合剤が用いられる。
- ×e. カンジダ
カンジダは酵母様真菌で、免疫抑制患者では口腔カンジダ症や食道カンジダ症(内視鏡で白色の斑状苔が多発)、カテーテル関連血流感染などを起こす。組織では類円形の酵母(分芽胞子)と仮性菌糸がみられる。本例では口腔内に異常がなく、大腸病変で生検にみられる核内封入体を伴う巨細胞はカンジダでは説明できない。
サイトメガロウイルス(CMV)感染症の整理
・ヘルペスウイルス科(HHV-5)に属するDNAウイルス。初感染後は単球・マクロファージなどに生涯潜伏する。 ・病型: (1)先天性CMV感染症(妊婦の初感染による胎内感染。小頭症、脳室周囲石灰化、感音難聴、肝脾腫など)、(2)健常者の初感染(多くは不顕性。伝染性単核球症様症状をきたすことがある)、(3)免疫不全者の再活性化・初感染(肺炎、腸炎、網膜炎、肝炎、脳炎など)。 ・免疫不全の背景: 臓器移植・造血幹細胞移植後、AIDS(CD4陽性リンパ球が50/μL未満で網膜炎が多い)、高用量ステロイド・免疫抑制薬の使用、潰瘍性大腸炎の重症例(ステロイド抵抗性の原因となる)など。 ・診断: CMVアンチゲネミア(pp65抗原陽性白血球の検出)、血中CMV-DNAの定量PCR、組織での核内封入体を伴う巨細胞と免疫染色。消化管病変では血中検査が陰性のこともあり、生検による組織診断が重要となる。 ・治療: ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット。ガンシクロビルは骨髄抑制、ホスカルネットは腎障害・電解質異常が主な副作用である。
免疫抑制患者の下痢で考えるもの
・Clostridioides difficile感染症: 抗菌薬投与後に多く、プロトンポンプ阻害薬内服も危険因子。内視鏡で黄白色の小円形偽膜が多発する偽膜性腸炎を呈する。 ・CMV腸炎: 多発潰瘍・びらん、生検で核内封入体。 ・その他: クリプトスポリジウムなどの原虫(特にAIDS)、非結核性抗酸菌、薬剤性(ミコフェノール酸など)。
病原体の組織学的形態
・CMV: 巨細胞化した細胞の核内封入体(owl's eye)、細胞質内封入体を伴うこともある。 ・単純ヘルペスウイルス: 多核巨細胞、すりガラス状の核内封入体。 ・アスペルギルス: 隔壁のある菌糸、鋭角分岐。 ・ムーコル: 隔壁に乏しい幅広い菌糸、直角分岐。 ・カンジダ: 酵母と仮性菌糸。 ・ノカルジア: 分岐するグラム陽性桿菌、弱抗酸性。
POINT
・高用量ステロイドや免疫抑制薬で治療中の患者の発熱・腹痛・下痢 → 日和見感染としてCMV腸炎を考える。 ・CMV腸炎の内視鏡像: 打ち抜き様・不整形の多発潰瘍、びらん。 ・生検で核内封入体を伴う巨細胞(owl's eye)を認めればCMV感染と確定する。 ・補助診断はCMVアンチゲネミア、PCR、免疫染色。治療はガンシクロビル、ホスカルネット。 ・病原体ごとの組織像(真菌の菌糸・酵母、細菌の球菌・分岐桿菌、ウイルスの封入体)を区別できるようにする。