打ち抜かれた頭蓋骨とIgGの洪水―CRABがそろえば「待たずに治療」の多発性骨髄腫
第109回医師国家試験 D問題 第40問
国試問題にチャレンジ
50歳の男性。倦怠感を主訴に来院した。3か月前から倦怠感と息切れとが出現し徐々に増悪したため受診した。体温36.4℃。脈拍80/分，整。血圧132/78 mmHg。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球285万，Hb 8.6 g/dL，Ht 26％，白血球8,400（桿状核好中球10％，分葉核好中球45％，好酸球2％，単球6％，リンパ球37％），血小板24万。血液生化学所見：総蛋白15.5 g/dL，アルブミン3.2 g/dL，IgG 9,133 mg/dL（基準960～1,960），IgA 22 mg/dL（基準110～410），IgM 28 mg/dL（基準65～350），総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 22 IU/L，ALT 25 IU/L，LD 251 IU/L（基準176～353），尿素窒素15 mg/dL，クレアチニン0.9 mg/dL，Ca 11.8 mg/dL。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本（A）と頭蓋骨エックス線写真（B）とを別に示す。 最も適切な対応はどれか。
- a.経過観察
- b.抗CD20抗体投与
- c.抗ウイルス薬投与
- d.免疫グロブリン製剤投与
- e.プロテアソーム阻害薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
貧血、総蛋白の著増、単一の免疫グロブリンの増加と他の免疫グロブリンの低下、骨髄での形質細胞増殖、頭蓋骨の打ち抜き像、高カルシウム血症がそろえば多発性骨髄腫を診断できます。治療を始めるかどうかは、高カルシウム血症・腎障害・貧血・骨病変からなるCRAB徴候で判断し、臓器障害のないMGUSやくすぶり型は経過観察、CRABを満たす症候性骨髄腫ではただちに治療を開始します。初回治療の柱はボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害薬で、免疫調節薬、抗CD38抗体、デキサメタゾンと組み合わせ、移植適応例では自家造血幹細胞移植を併用します。骨髄腫細胞は多くがCD20陰性のため抗CD20抗体は標準治療ではなく、高カルシウム血症への支持療法や帯状疱疹予防も重要です。「診断」と「治療開始の判断」を分けて考える姿勢は、血液腫瘍の診療全般に通じる基本です。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・50歳男性。3か月前から倦怠感と息切れが徐々に悪化している。身体所見では肝脾腫などの目立つ異常はない。 ・血液：Hb 8.6 g/dLの貧血。MCV＝Ht÷赤血球数で約91 fLと正球性である。白血球・血小板はほぼ正常。 ・蛋白：総蛋白15.5 g/dLと著明に高く、アルブミン3.2 g/dLなのでグロブリンは約12.3 g/dLに達する。その内訳はIgG 9,133 mg/dLのみが著増し、IgA・IgMはともに基準を大きく下回っている。1種類の免疫グロブリンだけが増え、他が抑えられているのは、単一の形質細胞クローンがつくる単クローン性（M蛋白）の増加を強く示唆する。 ・Ca 11.8 mg/dLと高カルシウム血症。アルブミンが低めなので、補正Ca（実測Ca＋（4－アルブミン））は約12.6 mg/dLとなる。 ・腎機能：尿素窒素15 mg/dL、クレアチニン0.9 mg/dLで、現時点では腎障害はない。LDは基準範囲内。 ・骨髄血塗抹（A）：核が細胞の片側に偏り、核の周りが明るく抜けた（核周明庭）、細胞質の青い形質細胞が多数増殖している。 ・頭蓋骨エックス線写真（B）：境界明瞭な円形の骨透亮像が多発する、いわゆる打ち抜き像（punched-out lesion）を認める。
診断へのプロセス
高齢者に近い年齢の貧血に、総蛋白の著増、単クローン性のIgG増加と他の免疫グロブリンの低下、骨髄での形質細胞増殖、打ち抜き像を伴う溶骨性病変、高カルシウム血症がそろっており、IgG型の多発性骨髄腫と診断できる。確定には血清・尿の蛋白電気泳動（Mピーク）と免疫固定法によるM蛋白の型の同定、骨髄中のクローナルな形質細胞の割合の確認を行う。
設問の考え方
多発性骨髄腫では、M蛋白や骨髄形質細胞が増えていても臓器障害がなければ（くすぶり型）すぐには治療しない。しかし、臓器障害を示すCRAB徴候、すなわち高カルシウム血症（C）、腎障害（R）、貧血（A）、骨病変（B）のいずれかがあれば治療の対象となる。本例はC・A・Bの3つを満たす症候性骨髄腫であり、ただちに化学療法を開始すべきである。現在の初回治療の中心となる薬剤の一つがプロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）である。
選択肢考察
- ×a. 経過観察
経過観察が選ばれるのは、臓器障害のない意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）やくすぶり型骨髄腫である。本例は高カルシウム血症、Hb 10 g/dL未満の貧血、溶骨性病変というCRAB徴候を複数満たし、倦怠感・息切れという症状もある症候性骨髄腫であるため、治療を先送りしてはならない。高カルシウム血症自体も、補液やビスホスホネート製剤などで早急に是正が必要な状態である。
- ×b. 抗CD20抗体投与
抗CD20抗体（リツキシマブ）は、B細胞表面のCD20を標的とする薬で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などのB細胞性非Hodgkinリンパ腫や慢性リンパ性白血病に用いられる。B細胞は形質細胞へ分化する過程でCD20の発現を失うため、骨髄腫細胞の多くはCD20陰性であり、多発性骨髄腫の標準治療には含まれない。骨髄腫の抗体薬としては、形質細胞に強く発現するCD38を標的とした抗CD38抗体（ダラツムマブなど）が用いられる。
- ×c. 抗ウイルス薬投与
本例には発熱など、ウイルス感染を示す所見はない。多発性骨髄腫はウイルス感染が原因の疾患ではなく、抗ウイルス薬で治療することはできない。なお、ボルテゾミブ投与中は帯状疱疹の発症が増えるため、予防としてアシクロビルなどを併用することがあるが、これは治療に伴う補助的な対策であり、今行うべき対応そのものではない。
- ×d. 免疫グロブリン製剤投与
免疫グロブリン製剤は、無ガンマグロブリン血症などの抗体産生不全症や川崎病、免疫性血小板減少症などに用いられる。多発性骨髄腫では、M蛋白以外の正常な免疫グロブリン（本例のIgA・IgM）が低下して感染症にかかりやすくなるため、重症感染を繰り返す例に補充することはある。しかし本例には現在感染症の所見がなく、しかもIgGは著増しているので、これを投与しても病態は改善しない。
- ○e. プロテアソーム阻害薬投与
プロテアソームは、細胞内の不要になった蛋白質や誤って折りたたまれた蛋白質を分解する酵素複合体である。骨髄腫細胞は大量の免疫グロブリンを合成しているため、この処理系への依存度が高い。プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブなど）は異常蛋白を細胞内に蓄積させ、NF-κB経路の抑制なども介して骨髄腫細胞のアポトーシスを誘導する。症候性骨髄腫である本例では、プロテアソーム阻害薬をデキサメタゾンや免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体と組み合わせた寛解導入療法を行う。主な副作用は末梢神経障害、血小板減少、帯状疱疹である。
多発性骨髄腫の概要
形質細胞が単クローン性に腫瘍性増殖し、M蛋白（単クローン性免疫グロブリンまたはその軽鎖）を産生する疾患である。高齢者に多い。M蛋白の型はIgGが最も多く、次いでIgA、軽鎖のみを産生するBence Jones型の順である。
主な症状・所見と機序
・骨病変：骨髄腫細胞が破骨細胞を活性化させ、骨芽細胞を抑制する。頭蓋骨の打ち抜き像、脊椎の圧迫骨折、病的骨折、骨痛（腰背部痛）。骨形成が抑えられるため骨シンチグラフィでは集積しにくい。 ・高カルシウム血症：骨吸収亢進による。口渇・多尿・便秘・意識障害などをきたす。 ・腎障害：軽鎖が尿細管に円柱を形成する円柱腎症（骨髄腫腎）、高カルシウム血症、アミロイドーシスなどによる。 ・貧血：骨髄が腫瘍細胞で占められることなどによる正球性貧血。末梢血塗抹で赤血球の連銭形成を認めることがある。 ・易感染性：正常免疫グロブリンの低下による。 ・過粘稠度症候群：M蛋白が非常に多いと血液の粘稠度が上がり、頭痛、視力障害、出血傾向などを起こす。 ・検査：総蛋白高値、A/G比低下、赤沈亢進、血清蛋白電気泳動でのMピーク、尿中Bence Jones蛋白、血清遊離軽鎖（κ/λ比）の異常。
診断と治療開始の基準（IMWG基準の要点）
骨髄のクローナルな形質細胞10％以上（または生検で証明された形質細胞腫）に加え、骨髄腫による臓器障害（CRAB）または進行の高リスクを示すバイオマーカー（骨髄形質細胞60％以上、血清遊離軽鎖比100以上、MRIで5 mm以上の局所病変が2か所以上）のいずれかがあれば、治療が必要な多発性骨髄腫と診断する。 CRAB：C＝高カルシウム血症（血清Ca 11 mg/dL超、または基準上限より1 mg/dL超の上昇）、R＝腎障害（クレアチニン2 mg/dL超、またはクレアチニンクリアランス40 mL/分未満）、A＝貧血（Hb 10 g/dL未満、または基準下限より2 g/dL超の低下）、B＝骨病変（画像での溶骨性病変）。
病期分類
国際病期分類（ISS）は血清β2ミクログロブリンとアルブミンで分ける。Ⅰ期はβ2ミクログロブリン3.5 mg/L未満かつアルブミン3.5 g/dL以上、Ⅲ期はβ2ミクログロブリン5.5 mg/L以上、そのいずれでもないものがⅡ期である。現在はLDや染色体異常を加えた改訂版（R-ISS）も用いられる。
治療
・寛解導入療法：プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド）、抗CD38抗体（ダラツムマブなど）、デキサメタゾンを組み合わせる。 ・移植適応のある比較的若年の患者（おおむね65歳前後まで）では、寛解導入後に大量メルファラン療法と自家造血幹細胞移植を行う。 ・支持療法：高カルシウム血症や骨病変にはビスホスホネート製剤または抗RANKL抗体（デノスマブ）、補液。腎障害の予防のため脱水や腎毒性薬剤を避ける。
POINT
・貧血＋総蛋白著増（A/G比低下）＋単一の免疫グロブリン増加と他の免疫グロブリン低下＋高Ca血症＋頭蓋骨の打ち抜き像＝多発性骨髄腫。 ・骨髄では核偏在・核周明庭を示す形質細胞が増殖する。 ・CRAB（高Ca血症、腎障害、貧血、骨病変）のいずれかがあれば治療対象。臓器障害のないMGUS・くすぶり型は経過観察。 ・治療の中心はプロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体、デキサメタゾン。若年者では自家造血幹細胞移植を併用。 ・抗CD20抗体はB細胞リンパ腫の薬であり、骨髄腫の標準治療ではない。