好中球減少×免疫抑制の二重苦―同種造血幹細胞移植が真菌を呼び込む理由

深在性真菌感染症（侵襲性真菌感染症）とは、真菌が皮膚・粘膜の表面にとどまらず、肺・肝臓・脾臓・血流などの深部臓器に侵入して起こる感染症で、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性カンジダ症、ムーコル症などが代表である。健常者にはまれで、免疫が高度に低下した患者に生じ、死亡率が高い。 主な危険因子は次の3つである。 ・高度かつ長期間の好中球減少: 好中球数100/μL未満の状態が7日以上続くと侵襲性カンジダ症、10日以上続くと侵襲性アスペルギルス症のリスクが大きく高まる。 ・細胞性免疫の抑制: 副腎皮質ステロイド、カルシニューリン阻害薬（シクロスポリン・タクロリムス）などの免疫抑制薬の長期投与。 ・同種造血幹細胞移植と移植片対宿主病（graft-versus-host disease：GVHD）: 移植後長期にわたり免疫不全が続く。 急性白血病の治療には、化学療法（寛解導入療法→地固め療法→維持強化療法）と造血幹細胞移植（自家・同種）がある。したがって本問は「好中球減少と免疫抑制が最も高度で、かつ最も長く続くのはどの治療か」を考えればよい。同種造血幹細胞移植では、強力な移植前処置による長い好中球減少期に加え、生着後もGVHDの予防・治療のために免疫抑制薬やステロイドを長期間使うため、真菌感染のリスクが最も高くなる。

急性白血病の治療の流れ

・寛解導入療法: 白血病細胞を検出限界以下に減らし、完全寛解を目指す強力な化学療法。 ・寛解後療法: 完全寛解時にも体内には多数の白血病細胞が残っているため、再発予防として続ける治療。地固め療法（強化療法）と維持療法がある。 ・造血幹細胞移植: 再発リスクの高い症例や再発例で、寛解期に行う。同種移植ではドナーのリンパ球が残存白血病細胞を攻撃する移植片対白血病（graft-versus-leukemia：GVL）効果が期待でき、再発予防効果が高い一方、GVHDや感染症による治療関連死亡も多い。

同種造血幹細胞移植後の感染症の時期別特徴

・生着前（移植後約1か月以内）: 好中球減少と粘膜障害が主体。細菌感染（グラム陰性桿菌、カテーテル関連のグラム陽性球菌）、カンジダ、アスペルギルス、単純ヘルペスウイルスの再活性化。 ・生着後早期（〜約100日）: 細胞性免疫不全とGVHDが主体。サイトメガロウイルスの再活性化、アスペルギルス、ニューモシスチス肺炎など。 ・後期（約100日以降）: 慢性GVHDとその治療による免疫不全。水痘・帯状疱疹ウイルス、莢膜をもつ細菌（肺炎球菌など）、アスペルギルスなど。

深在性真菌症の診断と対策

・血清マーカー: β-D-グルカン（アスペルギルス・カンジダなどで上昇、ムーコルやクリプトコックスでは上がりにくい）、アスペルギルスガラクトマンナン抗原。 ・画像: 胸部CTでのhalo sign（結節周囲のすりガラス影）や、好中球回復期のair-crescent sign（空洞内の三日月状の空気）は侵襲性肺アスペルギルス症を示唆する。 ・予防: 高リスク患者では抗真菌薬（フルコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、ミカファンギンなど）の予防投与を行う。HEPAフィルター付きの無菌室管理も用いる。 ・治療: 侵襲性アスペルギルス症ではボリコナゾールが第一選択とされ、リポソーマルアムホテリシンBなども用いる。好中球減少時の発熱（発熱性好中球減少症）では、広域抗菌薬で解熱しない場合に抗真菌薬の追加を検討する。